MUTAZIONI GENETICHE
Un soggetto normale che non presenta una mutazione,quindi la maggior parte della popolazione sana,viene detto Wild type (tipo selvatico),mentre il soggetto portante la mutazione viene detto mutante.
Le mutazioni possono avere origine sia da eventi interni all’individuo,sia da eventi esterni,quindi le dividiamo in endogene ed eseogene.
Le mutazioni endogene generalmente dipendono dagli errori della polimerasi,mentre le mutazioni esogene dipendono da agenti chimici,fisici o biologici come possono essere gli agenti ossidanti,i raggi ultravioletti e alcuni tipi di virus.
Mutazioni cromosomiche
riguardano grossi pezzi di DNA
Mutazioni geniche
sono più piccole e riguardano il singolo gene,molto spesso anche solo una singola tripletta,o una singola base.
Puntiformi: che colpiscono una singola base di DNA,possono colpire introni,esoni e regioni regolatrici.
Fra quelle che colpiscono gli esoni abbiamo mutazioni con perdita di funzione e mutazioni con guadagno di funzione.
Le mutazioni con perdita solitamente si esprimono come caratteri recessivi,poichè bisogna avere entrambi gli alleli difettosi perchè la mutazione si esprima,perchè se un allele è difettoso e l’altro non lo è,quello compensa la perdita di funzione del secondo allele.
Nelle mutazioni con guadagno di funzione basta che uno dei due alleli produca più proteina perchè la quantità totale di proteina sia aumentata dal momento che l’altro allele funziona in maniera normale.
Epigenetiche: che riguardano tutte quelle modifiche che rendono il DNA più o meno trascrivibile.
Anomelie di numero e di struttura
quando si parla di cromosomi in più o in meno,o cromosomi con forma diversa.
Mixoploidia
E’ un evento molto raro che consiste nella unione in un unico individuo di più corredi cromosomici.
Poliploidia
è l’acquisizione di un corredo cromosomico che è un multiplo intero del corredo cromosomico normale.
Il corredo cromosomico aploide che può essere scritto anche come n è pari a 23 cromosoni,c’è una solo copia di ogni cromosoma,questa condizione è tipica dei gameti,tutte le altre cellule hanno un corredo cromosomico diploide,cioè con 23 coppie di cromosomi ,ci sono due cromosomi per ogni coppia in cui il corredo cromosomico è un multiplo intero di n,quindi 3n,4n,5n ,questo è il fenomeno della poliploidia,che chiaramente porta delle alterazioni molto significative perchè porta uno squilibrio eccessivo della dose genica,ogni cellula è abituata a funzionare con una certa dose di trascritti ,ma se questa dose aumenta di molto,come avviene nella poliploidia,la cellula non viene più regolata in maniera corretta.
La poliploidia più comune nel genere umano è la triploidia,cioè la presenza di tre copie per ogni cromosoma,che si può scrivere come Cariotipo 69,XXY come in questo caso:
Solitamente la triploidia XXX è meno frequente.
Quali sono le cause della Triploidia?
Nella maggior parte dei casi,a causa di una dispermia,cioè la fecondazione di una cellula uovo aploide da parte di due spermatozoi aploidi,porta ad un corredo cromosomico triplo,avviene nel 66% dei casi,quindi di gran lunga la maggior parte.
Oppure uno spermatozoo diploide che feconda una cellula uovo aploide,avviene nel 24% dei casi.
Il caso più raro è una cellula uovo diploide fecondata da uno spermatozoo aploide,è molto più rara.
La frequenza della triploidia è piuttosto alta,si parla dell’1-3% delle gravidanze,chiaramente la triploidia non è compatibile con la vita,quindi molti aborti spontanei sono dovuti al fatto che il feto si sta sviluppando come triploide.
Tetraplodia
La tetraploidia è la presenza di quattro copie per ogni cromosoma,che possiamo scrivere come Cariotipo 82,XXXY e non è dovuta quasi mai ad una fecondazione anomala,ma all’endomitosi ,cioè dopo la formazione dello zigote avviene la prima divisione cellulare senza divisione del citoplasma,ma col raddoppiamento del numero cromosomico il cè porta ad un corredo tetraploide,anche questa condizione non è compatibile con la vita.
Aneuploidia
la aneuploidia è l’aumento del corredo cromosomico o anche la sua diminuzione,ma di un fattore non intero rispetto al numero cromosomico di base.
Mentre nella poliploidia il corredo cromosomico si può scrivere come 3n,4n,5n , qui l’aumento del corredo cromosomico non riguarda l’intero genoma,ma solo 1 o forse 2 cromosomi,per cui abbiamo diversi tipi di aneuploidie,i più comuni sono:
– Trisomia
che porta un corredo cromosomico 2n+1 cioè è presente un cromosoma in più,quindi 47 cromosomi in totale
– Monosomia
2n-1,in cui è presente 1 cromosoma in meno ,ci sarà una coppia che avrà un singolo cromosoma,per un totale di 45.
– Nullisomia (rara)
2n-2, 44 cromosomi,cioè si perde un’intera coppia di cromosomi
Il fattore di rischio principale per le aneuploidie è l’età materna superiore ai 35 anni,poichè dopo i 35 anni si ha un aumento brusco degli errori che avvengono nella meiosi,che sono la principale causa delle aneuploidie.
Infatti se si pensa che le cellule uovo rimangono dello stesso numero nelle ovaie della donna,dalla nascita fino alla menopausa,si può capire come dopo i 35 anni queste cellule siano parecchio invecchiate ed essendo state quiescenti per 35 anni,quando dovranno attivarsi è probabile che qualche meccanismo non si attivi come dovrebbe portando ad errori nella meiosi.
ERRORI DELLA MEIOSI
Le aneuploidie sono dovute a non disgiunzione dei cromosomi,cioè una divione ineguale dei cromosomi durante la meiosi,questi errori possono avvenire nella prima divisione meiotica oppure nella seconda.
1° DIVISIONE MEIOTICA
Qui abbiamo un progenitore dei gameti che ha un corredo cromosomico 2n,lo raddoppia e lo dovrebbe dividere equamente fra le cellule figlie,ma per qualche ragione,qualcosa non va come dovrebbe,quindi una cellula figlia prende tutte e due le copie di un cromosoma,l’altra non ne prende,quindi avremo che da una cellula diploide si è generato una cellula 2n+2 ed una cellula 2n-2 a cui manca una coppia di cromosomi.
La cellula 2n+2,nella seconda divisione meiotica,dividerà correttamente i suoi cromosomi,peccato che ne abbia 2 in più,quindi i gameti che da essa si formeranno avranno un cromosoma in più.
Si genereranno perciò dei gameti n+1,che andandosi ad accoppiare con un gamete normale,genereranno degli individui con trisomia,perchè l’altro gamete porterà un cromosoma per quella coppia,essendone già presenti due nel gamete sbagliato,si otterrà uno zigote con trisomia.
Il gamete 2n-2 potrà solo generare gameti n-1,poichè non avrà cromosomi di colore verde come in questo esempio,da dare alle due cellule figlie,che unendosi con gameti normali genereranno individui con monosomia poichè l’altro gamete porterà un cromosoma ma per la coppia di cui questo gamete non ha copie,portando quindi ad uno zigote che in quella coppia avrà un solo cromosoma.
Riassumendo vediamo che da una singola cellula progenitrice dei gameti che sbaglia la prima divisione meiotica,si genera il 50% di gameti che porteranno a trisomia e il 50% che porteranno a monosomia,ma non è detto che l’errore che porta all’aneuploidia avvenga per forza nella prima divisione meiotica.
Nella seconda divisione meiotica,l’errore può avvenire altrettanto facilmente,quindi anche se la prima divisione avviene in maniera assolutamente normale,generando due cellule 2n,
la seconda divisione potrebbe portare a degli errori.
Immaginiamo quindi che una delle due cellule 2n divida male il corredo cromosomico,dando due cromosomi ad una cellula figlia e zero all’altra.
Si otterrà quindi un gamete n+1 e un gamete n-1.
Quindi ricapitolando anche questo esempio,abbiamo che:
da un singolo progenitore si sono generati il 50% dei gameti normali perchè una delle due cellule figlie ha fatto la seconda divisione in modo corretto,ma dall’altra cellula figlia sono discese altre due cellule di cui una sarà portatrice di trisomia e l’altra di monosomia.
TRISOMIA 21
Conosciuta anche come Sindrome di Down,porta una serie di alterazioni dello sviluppo cranio-facciale,oltre a malformazioni vascolari e un ritardo mentale di entità variabile.
TRISOMIA DEL 18
E’ chiamata anche Sindrome di Edwards,porta uno svuluppo osseo improprio ,la forma del torace anomala e allungamento del diametro antero-posteriore del cranio,con allungamento dell’osso occipitale che diventa prominente.
Le mani sono chiuse a pugno per uno sviluppo sbagliato delle articolazioni.Le malformazioni degli organi interni sono più gravi rispetto alla sindrome di Down e solitamente portano alla morte in pochi anni.
TRISOMIA DEL 13
Detta anche Sindrome di Patau,è la più grave,in quanto porta ad una architettura ossea impropria più accentuata delle precedenti,oltre a numerose mutazioni degli organi interni che permettono la sopravvivenza per pochissimi anni.E’ presente anche il labbro leporino e la palatoschisi.
CROMOSOMI SESSUALI
Le aneuploidie dei cromosomi sessuali sono molto più compatibili con la vita di quelle
dei cromosomi non sessuali.
Ovviamente esistono anche altre trisomie,ma non sono compatibili con la vita e portano alla morte dell’embrione in poche settimane.
Grazie al fatto che il cromosoma Y presenta pochissimi geni e il cromosoma X spesso viene inattivato,le aneuploidie non rappresentano un grave pericolo portando solo a piccole alterazioni molto più blande delle aneuploidie in cui sono coinvolti gli autosomi.
La sindrome di Klinefelter,conosciuta come trisomia XXY,porta allo sviluppo di individui maschi con distribuzione pilifera che assomiglia a quella di una donna,quindi con mancanza di barba,accumulo del grasso a topografia femminile,quindi grasso che si accumula soprattutto nelle mammelle e sui fianchi,oltre che ad uno sviluppo osseo che tende a rendere il bacino più largo.
Inoltre c’è un iposviluppo dei testicoli e quindi sterilità.
TRISOMIA XXX
E’ conosciuta anche come Sindrome della superfemmina.
Dal momento che due cromosomi X verranno inattivati affinchè ne rimanga uno solo,questa sindrome non porta grandi alterazioni se non una statura più alta ,piccole malformazioni vascolari,un minore sviluppo del seno e delle ovaie anche se la sterilità non è presente in tutti i soggetti.
TRISOMIA XYY
E’ conosciuta anche come Sindrome di Jacob,il secondo cromosoma Y non porta quasi alcuna alterazione dal momento che include solo 50 geni.
Sembra che questi soggetti siano più aggressivi dei soggetti normali,anche se ciò non è stato mai chiarito definitivamente.
L’unica monosomia compatibile con la vita è una monosomia del cromosoma sessuale X.
Le monosomie degli altri cromosomi non sono compatibili con la vita,ma il cromosoma X è abituato a lavorare da solo dal momento che il secondo cromosoma viene quasi del tutto inattivato,quindi una cellula con un solo cromosoma X sarà capace di sopravvivere.
Anche se l’altro cromosoma X non viene mai completamente inattivato nelle cellule normali,la mancanza del secondo cromosoma si fa sentire portando una serie di alterazioni dello sviluppo .
Abbiamo così la Sindrome di Turner.
ANOMALIE DI STRUTTURA DEI CROMOSOMI
Mentre le anomalie di numero portavano di sicuro ad uno sbilanciamento della dose genica,per le anomalie di struttura il discorso è diverso.
Una anomalia di struttura può essere ad esempio uno scambio di parti fra due cromosomi non omologhi,ma prima e dopo la mutazione la quantità di geni presenti nel DNA è sempre la stessa,quindi si parla di anomalie bilanciate,perchè la dose genica rimane la stessa,anche se parti di cromosomi si sono spostate su altri cromosomi.
La quantità totale però rimane invariata.
Esistono delle anomalie di struttura come la delezione che portano alla perdita di parti cromosomiche.
Si ha quindi uno sbilanciamento della dose genica tra quella che era la dose prima della mutazione e quella che è la dose dopo la mutazione.
Traslocazione
Esistono tre tipi diversi di traslocazione,ma la più comune è la Traslocazione reciproca. Si ha in seguito a due rotture su due cromosomi diversi ,non omologhi,che si scambiano quindi il pezzo che si è staccato.
Questa è un’alterazione bilanciata perchè la quantità di geni presenti in tutto il genoma rimane la stessa,seppur si cambino di posto.
Questa anomalia solitamente non porta gravi disfunzioni,poichè,come abbiamo detto è una anomalia bilanciata.
Ma bisogna ricordare che geni che si trovavano in un certo punto del DNA ,si spostano in un altro,quindi magari cambiano promotore o regione regolatrice e si possono avere numerose disfunzioni legate a questo,seppur meno gravi delle aneuploidie o poliploidie.
Il vero problema però,per questi cromosomi è la ricombinazione,poichè il soggetto con traslocazione può vivere in maniera normale,ma quando deve formare dei gameti ,quindi deve far avvenire il crossingover fra questi cromosomi,come fa,dal momento che i cromosomi si appaiano per omologia?
In una rappresentazione schematica possiamo vedere i cromosomi traslocati:
L’appaiamento che avviene in meiosi per scambiarsi parti attraverso il fenomeno del crossingover,potranno appaiarsi solo limitatamente,perchè le parti terminali traslocate non si riconosceranno ma quelle parti dovranno pur appaiarsi durante la meiosi per cui la soluzione è che due coppie di cromosomi si accoppino tra di loro in modo da poter far combaciare tutti i pezzi. Si viene a formare quindi una struttura anomala in cui avverrà il crossingover,ma il vero problema sarà la divisione di questa struttura,poichè il fuso mitotico è abituato a separare coppie di cromosomi,non tetradi.
Come avverrà quindi la segregazione dei cromosomi?
Potrà avvenire in tutti i modi possibili dal momento che questa non è una struttura normale,quindi il fuso mitotico non sarà abituato a trattarla.
Una prima possibilità è la segregazione alternata,cioè si separano i cromosomi e nelle due cellule vanno i cromosomi presenti in posizione alternata l’uno rispetto all’altro in questo modo:
Questo è il migliore dei casi,poichè si genereranno due gameti di cui uno accoppiandosi con una cellula normale come altro gamete avrà un corredo cromosomico perfettamente normale ,l’altro accoppiandosi con un altro gamete normale genererà uno zigote che avrà una traslocazione ma almeno sarà una anomalia bilanciata.
La quantità genica sarà esattamente la stessa.Ci saranno due cromosomi rossi in questo caso e due cromosomi azzurri,seppur in maniera scomposta.
I problemi però sono relativi agli altri tipi di segregazione.
Segregazione adiacente di-1
Nella segregazione adiacente di 1° tipo abbiamo questo tipo di divisione:
quindi i gameti che si formano sono sbilanciati,perchè il gamete di sinistra quando andrà ad unirsi con un gamete normale,genererà una monosomia parziale del cromosoma azzurro e una trisomia parziale del cromosoma rosso.
Come possiamo osservare infatti,sono presenti due cromosomi rossi più un piccolo pezzo,quindi una trisomia parziale ma non sono presenti due cromosomi azzurri completi ma un cromosoma azzurro ed un pezzo.
E lo stesso discorso varrà per l’altro gamete,seppur in maniera invertita.
Segregazione adiacente-2
Nella segregazione adiacente 2 assistiamo allo stesso problema,in quanto entrambi i gameti che ne deriveranno genereranno individui sbilanciati,con monosomia parziale e trisomia parziale di uno o dell’altro cromosoma,
Una struttura del genere può anche essere riconosciuta male dal fuso mitotico generando segregazioni 3:1,
o segregazioni 4:0,
Un esempio dell’effetto della traslocazione può essere la leucemia mieloide cronica,che deriva da una traslocazione 9/22 in cui un oncogene molto potente,si trasloca davanti al promotore del gene delle immunoglobuline,che nei linfociti è sempre attivo.
Quindi abbiamo il potenziamento dell’espressione di un oncogene che porta un tumore.
E’ questo un esempio dell’effetto della Traslocazione.
La traslocazione che abbiamo visto ora è la traslocazione reciproca,ma esiste anche un altro tipo di traslocazione ,la traslocazione Robertsoniana.
Traslocazione Robertsoniana
essa riguarda i cromosomi acrocentrici,ed è una anomalia sbilanciata:
In pratica questa anomalia consiste nel distacco dei due bracci corti dei due cromosomi acrocentrici e nella ricombinazione dei bracci lunghi che si uniranno per il centromero,generando un cromosoma bicentrico che però avrà una funzionalità pressochè perfetta,i bracci corti verranno persi perchè privi di centromero e quindi non riusciranno a dividersi nella mitosi,contenevano solo DNA ribosomale che serviva per fabbricare i ribosomi,ma nel DNA del genoma sono sparse molte copie del DNA ribosomale,quindi perdere i due bracci corti del cromosoma acrocentrico,non porta quasi nessuna alterazione,poichè il DNA presente in quella regione è presente anche in altre regioni,che quindi possono sostituire questa perdita.
Il problema avviene nel crossingover meiotico,infatti l’appaiamento
L’appaiamento seguirà questo schema:
La segregazione potrà essere una segregazione alternata,che porterà due gameti,
che ricombineranno tranquillamente con un gamete normale,
generando da un lato un individuo normale e dall’altro un individuo con traslocazione bilanciata,
Saranno possibili altri tipi di segregazione come la segregazione adiacente,
che riporterà due gameti che unendosi con gameti normali genereranno da un lato una trisomia parziale ,dall’altro una monosomia parziale.
Un esempio di traslocazione robertsoniana che genera una trisomia parziale sia nel 5% dei casi della sindrome di Down.
La sindrome di Down non è sempre dovuta ad una trisomia aneuploica del cromosoma 21 ,talvolta si ha una traslocazione robertsoniana 14/21,che genera nel crossingover dei gameti che porteranno ad una trisomia parziale del 21 che nell’individuo che si viene a formare porterà ad una serie di eventi praticamente sovrapponibili a quelli che porta una trisomia completa del 21.
Poichè come abbiamo visto,nel braccio corto del cromosoma 21 che viene perso,non ci sono tante informazioni,quindi una trisomia parziale del 21 induce una sindrome di Down molto simile a quella che si ha nell’aneuploidia vera e propria del cromosoma 21.
Esiste un ultimo tipo di traslocazione anche se è una traslocazione molto particolare.
in questo tipo si hanno due rotture sul braccio di un cromosoma e una sul braccio di un altro cromosoma
con traslocazione della parte rimossa dal primo cromosoma nel secondo,si avrà quindi un cromosoma deleto ed un cromosoma espanso.
La traslocazione per inserzione può avere effetti molto particolari ,da un lato si può avere sbilanciamento dei geni che possono traslocarsi davanti a promotori completamente diversi,dall’altro si avranno molti problemi nell’appaiamento meiotico.
Infatti il problema principale è l’alto rischio riproduttivo dal momento che cromosomi di questo tipo ricombinano in maniera anomala nella meiosi,generando trisomie e monosomie parziali molto facilmente.
Inversione cromosomica
L’inversione cromosomica può sembrare banale ma genera un gran numero di problemi,anch’essa come la traslocazione nell’appaiamento meiotico.
Dividiamo inversioni pericentriche ed inversioni paracentriche,
a seconda che l’inversione avvenga in una regione che contiene il centromero o in una regione che non lo contiene.
Come potete vedere l’appaiamento con altri cromosomi omologhi sarà difficilissimo,dal momento che l’ordine dei geni per un grosso tratto del cromosoma è praticamente invertito.
e questo genererà non pochi problemi nella meiosi.
Segregazione pericentrica
Nell’inversione pericentrica,i cromosomi in meiosi per appaiarsi vanno a formare un’ansa che è molto più complessa della struttura che si formava nella traslocazione.
In questa ansa i due cromosomi cercheranno di ricombinare attraverso uno scambio a livello dei geni simili.
Ma quando il crossingover avviene all’interno di questa ansa,spesso è regolato male dal momento che un cromosoma è in posizione opposta rispetto all’altro.
Quindi le parti che si scambieranno non saranno quelle che dovrebbero scambiarsi realmente,portando cromosomi di lunghezza diversa il più delle volte,ma soprattutto si avranno geni in doppia copia su un singolo cromosoma e geni in doppia copia sull’altro.
Ma i geni che in un cromosoma sono duplicati,mancano nell’altro,questo avviene perchè i cromosomi si sono scambiati pezzi non omologhi,quindi un cromosoma avrà due copie per alcuni geni e zero per alcuni altri e per l’altro cromosoma sarà esattamente l’opposto.
Ma è più grave ciò che avviene nella segregazione paracentrica.
Dopo l’inversione paracentrica,i cromosomi per appaiarsi devono formare ancora una volta la struttura ad ansa,però questa volta lo scambio sarà ben più complesso,in quanto non riguarderà parti qualunque di cromosoma ma si avrà uno scambio din un pezzo con centromero con un pezzo senza,portando ad un cromosoma duplicato e deleto con due centromeri ed un altro cromosoma duplicato e deleto ma senza centromeri che ovviamente alla divisione successiva verrà perso.
Ciò porterà uno scompenso enorme delle dose genica,senza considerare che il cromosoma dicentrico che resta è mal funzionante.
Delezione
La delezione è definita come la perdita di un segmento cromosomico,può avvenire in vari modi.
Come abbiamo visto,il crossingover durante l’inversione porta alla generazione di cromosomi che sono deleti per alcuni geni,poichè li mandano sull’altro cromosoma ricevendo un pezzo non omologo.
Ma un altro modo per ottenere una delezione è il crossingover ineguale,questo fenomeno durante un crossingover normale che deve portare allo scambio di due segmenti evidenziati nella prossima immagine,avviene qualcosa di non ben compreso per cui un cromosoma non cede all’altro il suo pezzo di gene,ma lo ritiene e acquisendo una parte dei geni dell’altro cromosoma diventa duplicato,ma dall’altra parte il cromosoma che ha solo perso geni diventa deleto .
Esiste poi il fenomeno della delezione terminale.
Fenomeno in cui la rottura su un braccio del cromosoma porta alla perdita del braccio senza centromero.
Questo fenomeno nel caso avvenga sul cromosoma 5,può generare la sindrome del
Cri du chat,malattia del pianto del gatto che porta una osteogenesi imperfetta con cranio allungato e soprattutto ha un ritardo mentale di grave entità.
Ma vi sono anche difetti della fonazione per cui questi soggetti,nei primi anni della vita si esprimono attraverso suoni acuti e brevi,espiranti,come il pianto di un gatto.
Cromosoma ad anello
Il cromosoma ad anello è una semplice doppia delezione in cui si perdono le parti terminali di uno stesso cromosoma.
La cromatina è un materiale altamente appiccicoso se non fosse per i telomeri che si trovano nel braccio terminale del cromosoma,per cui molto spesso questi cromosomi deleti alle due estremità vanno ad unirsi,
formando un unico cromosoma ad anello,che nella meiosi si comporta in modo assolutamente imprevedibile e soprattutto crea numerosi problemi per la trascrizione e per la duplicazione del DNA.
Duplicazione
E’ un fenomeno speculare alla delezione,infatti la duplicazione cromosomica avviene in tutti quei casi in cui avviene una delezione dall’altra parte,nel crossover ineguale per esempio.
Un cromosoma viene deleto ma l’altro viene raddoppiato per alcuni geni.
O nel crossover invertito,che avviene su cromosomi invertiti specialmente in quelli pericentrici.
Isocromosoma
L’isocromosoma avviene come mutazione quando due cromosomi normali appaiati durante la meiosi devono essere divisi ma per una anomalia del fuso mitotico anzichè essere divisi normalmente vengono divisi formando due nuovi cromosomi di cui uno ha entrambe le braccia corte e l’altro ha entrambe le braccia lunghe.
Questo avviene quando il centromero viene aperto sul piano sbagliato.
Questi due cromosomi genereranno uno scompenso di dose ma soprattutto grandi problemi a livello dell’appaiamento meiotico.
Mixoploidia
In un unico individuo si trovano due corredi cromosomici distinti,due sono i casi di mixoploidia,da un lato abbiamo il mosaicismo,è quel fenomeno in cui non tutti i cromosomi sono espressi allo stesso modo in tutte le cellule del corpo,nell’essere umano questo avviene per il cromosoma X.
Il cromosoma X che è presente in due copie nello zigote,ad un certo punto viene inattivato nello sviluppo a livello della blastocisti,si ha quindi l’attivazione di un solo cromosoma X per cellula,ciò porta a diverse cellule che avranno diversi cromosomi X inattivati,quindi in uno stesso individuo ci saranno diverse popolazioni cellulari con corredi cromosomici diversi.
In realtà si tratta degli stessi cromosomi ma attivati in maniera differente.
Questo fenomeno avviene in tutte le femmine del genere umano e in tutte le spece che portano il doppio cromosoma X.
Nell’essere umano può portare ad una diversa espressività delle malattie legate all’X.
Chimera
Un fenomeno più interessante è la chimera.
Il fenomeno della chimera è relativo alla presenza di due corredi cromosomici completamente diversi all’interno di un unico individuo,non si tratta di stessi cromosomi ma attivati in modo diverso,ma proprio di cromosomi diversi.
Il caso più frequente di chimera è quello in cui due cellule uovo vengono fecondate da due spermatozoi diversi e gli embrioni che si vengono a formare ,arrivati nell’utero,si uniscano in un unico embrione portatore di cellule sia con un corredo cromosomico che con un altro corredo cromosomico.
L’essere umano che verrà fuori avrà quindi due corredi cromosomici diversi in diverse sue cellule,ma questo è il caso più eclatante di chimera,poichè esistono anche casi meno eclatanti come ad esempio la chimera ematica.
Nel caso di gemelli siamesi connessi attraverso strutture vascolari,l’altro gemello impara a riconoscere come self le cellule del sangue del secondo gemello,nonostante non siano strettamente self.
Un’altro caso molto più frequente è quello del trapianto in cui un organo proveniente da un donatore diverso ,quindi con un corredo genetico diverso,viene inserito in un corpo umano ,si avrà quindi all’interno dello stesso corpo due corredi cromosomici diversi.
Il fenomeno della chimera prende il nome dall’animale mitologico che in un unico corpo presentava sia caratteri di leone che di capra che di serpente.
Mutazioni puntiformi
Transizioni
Il primo tipo di mutazioni puntiformi sono le transizioni.
dove alcune purine si trasformano in altre purine ed alcune pirimidine si trasformano in altre pirimidine.
L’adenina può convertirsi in guanina e viceversa e la citosina in timina e viceversa.
Trasversioni
Nelle trasversioni invece,abbiamo una trasformazione che porta anche il cambio di gruppo di base azotata,si passa dalle purine alle pirimidine e viceversa.
Queste sono determinate generalmente da un errore della DNA polimerasi.
Le mutazioni che avvengono a livello degli introni,solitamente non comportano conseguenze perchè gli introni non vengono tradotti ma vengono eliminati al momento dello splicing.
Se però queste mutazioni avvengono in punti critici fondamentali per lo splicing,allora ci saranno delle conseguenze.
Per esempio,se avvengono nel tratto iniziale nella sequenza GU fondamentale per la formazione del cappio,allora l’introne non potrà essere rimosso e avremo il fenomeno di ritenzione dell’introne.
Se invece la mutazione avviene sul sito di Branch,non si potrà formare anche questa volta il legame fra il tratto iniziale ed il sito di Branch.
Quindi il tratto iniziale del primo introne formerà un cappio con il sito di Branch del secondo introne ed in questo modo verrà eliminato l’esone che li separava.
Ci sono casi in cui la mutazione che va a disattivare alcuni siti fondamentali dello splicing,va a richiamare altri siti criptici all’interno dell’introne,altre sequenze simili a quelle fondamentali per lo splicing,disposte all’interno dell’introne e in questo caso avremo una rimozione parziale dell’introne,
Regioni regolatrici e promoter
Le mutazioni all’interno delle regioni di regolazione non determinano modifiche della qualità del gene,ovvero la sequenza del gene non cambia,non verrà sintetizzata una proteina diversa,quello che cambierà sarà la quantità.
Infatti mutazioni nelle regioni di regolazione porteranno ad inibire la trascrizione se avvengono nella regione promoter,o potranno modificare la velocità di questa trascrizione,se avvengono nelle regioni dei silencers e degli enhancers.
Vediamo i vari tipi di mutazioni che posono avvenire all’interno degli esoni.
Solitamente questo tipo di mutazioni sono le più critiche,in quanto l’esone determina una sequenza di aminoacidi che andranno a formare la proteina e quindi modifiche nell’esone determinano quasi sempre un cambiamento nella qualità del trascritto e poi del tradotto.
Nelle mutazioni puntiformi per sostituzione avviene la sostituzione di una base con un altra.
Possiamo avere mutazioni silenti o sinonime,solitamente le abbiamo quando avviene una mutazione all’interno della terza base della tripletta,poichè l’anticodone dell’RNA transfert essendo un po’ curvo,la terza base dell’anticodone non si lega perfettamente con la terza base del codone ,modifiche all’interno della terza base generalmente non comportano un cambiamento dell’aminoacido che verrà aggiunto. Anche perchè ci sono più sequenze di triplette che codificano per gli stessi aminoacidi.
Abbiamo 60 combinazioni possibili per 20 aminoacidi e le varianti dello stesso aminoacido,si distinguono proprio per la terza base e quindi solitamente i cambiamenti in questa base non comportano il cambiamento dell’aminoacido che verrà aggiunto.
Possiamo avere mutazioni missense che determinano che determinano un cambiamento dell’aminoacido e che quindi determineranno un cambiamento completo della proteina.
Ci sono poi mutazioni antisenso o non senso,queste mutazioni trasformano una tripletta che codifica per una base,in un messaggio di stop che quindi andrà a stoppare la proteina.
Poi ci sono le mutazioni per inserzione o delezione,dove viene aggiunta o rimossa una base,queste mutazioni sono le più critiche in quanto alterano la lettura del codice,dette mutazioni frameshift con un conseguente cambio di tutti gli aminoacidi successivi al punto della mutazione.
Che cos’è che definisce la differenza fra un polimorfismo ed una mutazione?
tra la variante di un gene ed una sua mutazione che porterà alla formazione di un mutante,ciò che definisce la differenza è la loro frequenza,una variante che si presenta in più dell’1% della specie è definito polimorfismo,una variante che si presenta in meno dell’1% è una mutazione.
Le mutazioni che sono favorevoli tendono a diventare polimorfismi in quanto tendono secondo il principio della selezione naturale di Darwin ad aumentare la loro frequenza,le mutazioni che al contrario sono svantaggiose,tendono a scomparire .
I polimorfismi che siano dovuti ad un singolo nucleotide oppure che siano legati ad un numero variabile di unità ripetute in tandem,sono fondamentali per la genetica moderna,in quanto vengono utilizzati per il riconoscimento di un individuo.
Un individuo presenta così tante varianti di geni,che analizzando e sequenziando il suo genoma,è possibile distinguerlo da qualsiasi altro individuo,o quasi.
I polimorfismi vengono utilizzati per l’identificazione delle persone o per i test di paternità.
Mutazioni epigenetiche
Le mutazioni epigenetiche riguardano sempre un singolo gene ma non ne modificano la sua struttura del DNA,ma modificano la struttura degli istoni che lo compongono e la modifica di questi istoni determina la possibilità di trascrizione o meno di questo gene e quindi la sua espressione.
Le mutazioni epigenetiche si basano principalmente sull’aggiunta di un gruppo metile,questa reazione è catalizzata dall’enzima metiltransferasi.
L’aggiunta del gruppo metile può avvenire sia a livello degli istoni,sia a livello del DNA.
Negli istoni la metilazione avviene sugli azoti dell’arginina e della lisina e gli istoni H3 ed H4.
Questa metilazione si chiama HDAC,che va a rimuovere un gruppo acetile.
I gruppi acetile tendono a trattenere gli elettroni e quindi a lasciare parti degli istoni con una forte carica positiva che tende a respingere gli istoni fra loro.
La rimozione di questi gruppi acetili fa scomparire questa carica positiva,che tende a compattare gli istoni fra loro e quindi impedire la lettura.
La metilazione del DNA è un fenomeno molto comune che riguarda principalmente le citosine ma non solo.
Consiste nell’aggiunta di un gruppo CH3,questo ha due effetti,
il primo è il richiamo dell’estone HDAC ,la Sin3 e la NuRD che hanno un gruppo di aggancio che viene richiamato dalle isole CPG metilate.
Il secondo effetto è quello della deaminazione della deaminazione della 5-metilcitosina che porta a trasformarla in una Timina.
Le Timine,di base, non possono legarsi con le Guanine,ma per un meccanismo di risonanza degli orbitali Pi-greco,la timina può legarsi con la guanina formando un triplo ponte idrogeno come se fosse una citosina.
Questo porta un effetto di compattazione delle basi azotate e consiste nell’allineamento parallelo dei piani dei gruppi aromatici,in questo modo si formano delle interazioni fra i legami Pi-greco che portano a compattare il DNA.
Questo meccanismo non è ancora del tutto compreso.
Per questi due motivi le isole CPG non sono molto comuni.
La metilazione di queste isole porta ad un tale compattamento del DNA che non ne permette la trascrizione,e quindi l’espressione del gene.
La metilazione di queste isole può portare a vari effetti ed a mutazioni molto dannose.
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