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Data 17 luglio 2016

Mitosi,meiosi e ciclo cellulare

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Mitosi,meiosi e ciclo cellulare

 

 

La mitosi è il processo di divisione cellulare che avviene nelle cellule somatiche allo scopo di rimpiazzare o accrescere i tessuti.

La mitosi è divisa in 5 fasi:

 

– Interfase

– profase

– Metafase

– Anafase

– Telofase

 

 

1) Interfase

 

 

2-47 k----------

 

 

L’interfase non è una parte vera e propria della mitosi,in quanto l’interfase è solamente il periodo in cui la cellula si prepara a dividersi,è divisa in 3 parti:

 

fase G1: in cui prepara gli enzimi per la sintesi del DNA nuovo

fase S: in cui sintetizza il nuovo DNA

fase G2: in cui spiralizza il nuovo DNA

 

Quindi all’inizio dell’interfase il corredo cromosomico della cellula è singolo,al termine è raddoppiato.

Nell’immagine possiamo osservare la differenza fra i cromosomi prima di iniziare la fase attiva della replicazione e i cromosomi in una cellula che si sta replicando.

 

I cromosomi nella Fase G1,sono ancora quelli della cellula a riposo,sono quindi cromosomi a singolo cromatide,dopo,quando il DNA è stato replicato,parleremo sempre di coppie cromosomiche ma ogni coppia cromosomica avrà sì due cromosomi,ma formati ognuno da due cromatidi,questi sono i cosiddetti cromosomi a doppio cromatide,tipici di una cellula che si sta replicando.

 

 

2) Profase

 

La profase è la prima vera parte della mitosi.

 

 

3-38 k-----------

 

Nella profase la cellula inizia ad allungarsi.

Il primo evento è la dissoluzione delle membrane che formano gli organuli più grossi,in seguito abbiamo nella cosiddetta Prometafase,perfino la dissoluzione della membrana nucleare.

 

4-38 k----------

 

5-36 k-----------

 

6-36 k----------

 

7-33 k-----------

 

8-33 k---------

 

9-32 k-------------

 

 

Le vescicole che sono derivate da questo processo,si riuniranno al termine della mitosi nelle due cellule figlie.

Altro evento importante,è il distacco fra i due centrioli.

 

11-33 k-------------

 

12-34 k-----------

 

13-35 K-----------

 

14-37 K-------------

 

 

Va detto che i centrioli si replicano,cioè formano una loro copia,dopodichè iniziano ad allontanarsi utilizzando dei microtubuli che crescono l’uno contro l’altro,spingendosi ai bordi della cellula,questo tipo di fibra si chiama fibra interpolare.

 

I centrioli quindi si portano ai due poli della cellula che si sta replicando,arrivati ai poli,i centrioli emettono un’altra classe di fibre,cioè le fibre astrali che li ancorano alla membrana,i centrioli devono essere ben allocati in questa fase della mitosi perchè è da loro che dipenderà la corretta divisione del corredo genetico.

 

 

3) Metafase

 

15-36 K-----------

 

Durante la metafase i cromosomi si dispongono lungo il meridiano centrale della cellula e vengono legati da fibre che partono sempre dai centrioli e vengono chiamate fibre del cinetocore.

 

16-38 K------------

 

Le fibre del cinetocore sono sempre microtubuli,che però sono dirette al centromero dei cromosomi e la loro funzione sarà cruciale nella prossima fase della mitosi.

L’insieme delle fibre del cinetocore,delle fibre interpolari e delle fibre astrali,formano nel complesso la struttura chiamata fuso mitotico,tutta la mitosi dipende dalla buona riuscita del fuso.

Quindi possiamo dire tranquillamente che la mitosi è un evento dovuto in gran parte ai centrioli.

 

 

4) Anafase

 

E’ la parte più importante. In anafase i cromosomi che sono a doppio cromatide entrano ancora uniti.

 

17-31 K----------

 

I due cromatidi di un singolo cromosoma sono entità distinte,sono però tenuti insieme da una serie di molecole chiamate coesine che servono per tenere insieme i due cromatidi.

Quindi il cromosoma a doppio cromatide,non è realmente unito al centro,ma è unito solo perchè ci sono le coesine.

 

All’inizio dell’anafase,la molecola regolatrice securina,si stacca dall’enzima separasi il quale si attiva e porta alla distruzione delle coesine:

 

18-36 K---------

 

19-34 K----------

 

20-33 K-------------

 

21-33 K-------------

 

22-27 K-----------

 

Questo fa quindi staccare i due cromatidi fratelli.

 

23-28 K-------------

I due cromatidi fratelli ora,sono liberi l’uno dall’altro,per questo verranno tirati ai due lati della nuova cellula dalle fibre del cinetocore.

 

24-37 K-------------

 

25-36 K-------------

 

26-36 K----------

 

In realtà sono loro che si aggrappano alle fibre del cinetocore.

 

Ma vediamo un po’ meglio questo concetto,abbiamo visto che ogni cromosoma nella mitosi viene diviso in due cromatidi e ogni cellula prenderà un cromatide.

In questo modo il corredo genetico è esattamente diviso fra una cellula e l’altra.

 

Come possono muoversi i cromosomi?

 

27-37 K-----------

 

Questi sono legati a livello del centromero da microtubuli,a livello del centromero però,sono presenti alcuni enzimi: le dineine,che sono dei motori molecolari,che servono al cromosoma per camminare sul microtubulo e le catastrofine che distruggono il microtubulo via via che il cromosoma si muove.

 

28-38 K-------------

 

29-37 K-------------

 

Quindi,guardando dall’esterno si ha l’impressione che il microtubulo tiri il cromosoma,in realtà il cromosoma si arrampica sul microtubulo e via via lo distrugge.

 

 

5) Telofase

 

E’ la fase terminale della mitosi.

Nella Telofase avviene il termine della divisione,quindi si ha una spece di profase al contrario,si riformano gli organuli che si erano dissolti ed il fuso mitotico viene distrutto perchè ormai ha servito al suo scopo.

Avviene anche l’evento della citodieresi,cioè la divisione del citoplasma,che è resa possibile da un anello actinico che taglia il citoplasma esattamente a metà.

 

30-36 K-------

 

31-38 K-----------

 

32-36 K-------------

Si generano così le due cellule figlie.

 

 

 

MEIOSI

 

 

La meiosi è un tipo di divisione cellulare che avviene nelle cellule gametiche cioè gli spermatozoi e le cellule uovo,allo scopo di dimezzare il loro corredo cromosomico.

 

PERCHE’ ??

 

Se due cellule che devono generare un nuovo organismo fossero diploidi,come tutte le cellule somatiche,la loro unione genererebbe una cellula tetraploide.

 

33-38 K - MEIOSI----------

 

con una dose genica due volte superiore rispetto a quella degli organismi che l’hanno generata.

Una cellula è abituata a funzionare con una certa quantità di DNA ,il doppio dei geni vuol dire il doppio dei trascritti,il doppio delle proteine e questo manderebbe nel caos l’intero macchinario cellulare.

 

Quindi ogni spece deve generare dei discendenti che abbiano la loro stessa dose cromosomica.

Per fare ciò,dalle cellule somatiche originano delle cellule chiamate gameti che hanno metà del corredo cromosomico,così quando si fonderanno genereranno una nuova cellula che ha lo stesso numero cromosomico dei suoi genitori.

 

34-41 K-----------

 

35-45 K-------------

 

In questo processo ogni gamete potrà scegliere solo un cromosoma della coppia originaria,questo porterà all’esclusione di alcuni geni durante la formazione dei gameti.

 

 

 

FASI DELLA MEIOSI

 

 

La prima differenza che salta all’occhio,è che ogni ciclo di meiosi è fatto non da una meiosi,ma da due meiosi,cioè da due divisioni che presentano delle differenze fra di loro ed ovviamente anche con la mitosi.

 

36-33 K-------------

 

 

 

MEIOSI  I

 

 

1) Interfase

 

 

Cominciamo dalla prima divisione meiotica,l’interfase è uguale all’interfase delle divisioni mitotiche,la prima differenza la incontriamo nella Profase.

 

 

2) Profase

 

La profase della prima divisione meiotica è divisa in 5 parti chiamate:

 

– Leptotene

– Zigotene

– Pachitene

– Diplotene

– Diacinesi

 

Queste cinque fasi riguardano solamente eventi che interessano i cromosomi,per il resto la profase è uguale alla mitosi.

All’interno del nucleo la cui membrana si sta dissolvendo,abbiamo questi 5 eventi.

 

 

– Leptotene

 

I cromosomi che si sono appena duplicati diventano più spessi.

 

38-40 K-----------

 

 

– Zigotene

 

In esso i cromosomi si avvicinano ed iniziano ad appaiarsi unendo gli estremi di un loro cromatide.

 

39-37 K----------

 

 

– Pachitene

 

Nel pachitene abbiamo cromosomi uniti completamente per un cromatide,

 

40-37 K----------

 

 

Nel pachitene avviene l’incrocio fra pezzi di cromosomi omologhi, cioè le braccia unite dei cromosomi si incrociano,

 

– Diplotene

 

Nel diplotene questo incrocio verrà reso effettivo,cioè i due cromosomi si scambieranno un pezzo,questo fenomeno è chiamato crossing-over.

 

41-37 K----------

 

Subito dopo, i due cromosomi iniziano ad allontanarsi ma rimangono uniti per la regione dove è avvenuto il chiasma,cioè lo scambio di parti genetiche.

 

 

– Diacinesi

 

Nella diacinesi i due cromosomi si slegano.

 

42-40 K----------

 

Abbiamo quindi ottenuto cromosomi che hanno eseguito il crossing-over.

Il dettaglio più importante,però,è che i cromosomi per fare il crossing-over,devono essere omologhi,cioè della stessa coppia.

Se invece cromosomi appartenenti a coppie diverse si scambiassero una parte,si parlerebbe di traslocazione genica che è una mutazione dannosa.

 

Lo scambio di parti geniche fra i cromosomi,serve ad aumentare la variabilità genetica degli individui poichè la riproduzione sessuata a cui la meiosi è funzionale,ha lo scopo di generare individui sempre nuovi in modo da adattarsi meglio all’ambiente.

 

 

43-32 K--------------

 

 

Metafase della prima divisione meiotica è uguale alla metafase della mitosi,cioè i

cromosomi si dispongono sul meridiano centrale della cellula.

 

Anafase

un’altra differenza la incontriamo nella anafase. Nella anafase notiamo innanzitutto che i cromosomi non si sono disposti come nella mitosi,si sono disposti per coppie.

 

44-37 K-----------

 

45-36 K-----------

 

46-36 K-----------

 

 

Ogni cromosoma non viene legato da due fibre del cinetocore,ma da una sola fibra ed è in questo modo che saranno divisi fra le cellule figlie.

Ogni cellula figlia non prenderà due cromatidi provenienti da due cromosomi a doppio cromatide,ogni cellula figlia nella meiosi prenderà un cromosoma a doppio cromatide ,l’altro verrà lasciato all’altra cellula e poichè è avvenuto il crossing-over,questo vuol dire che c’è uno scambio di parti geniche,cioè se una cellula sceglie un cromosoma piuttosto che l’altro,avrà dei geni piuttosto che altri.

 

Il risultato quindi,al termine della telofase che è uguale a quella della mitosi,è quello di una cellula con corredo cromosomico diploide,che ha raddoppiato il suo DNA e poi l’ha diviso fra le cellule figlie generando ancora due cellule diploidi,quindi la prima divisione meiotica non serve a dimezzare il corredo,allora a cosa serve?

 

47-32 K----------

 

49-44 K-----------

Se osserviamo la cellula iniziale e le cellule ottenute,vediamo che hanno corredi cromosomici simili,cioè sono entrambi diploidi ma in modo completamente diverso.

 

49A-47K-----------

La cellula iniziale ha due omologhi per ogni coppia,a singolo cromatide,le cellule finali hanno un solo omologo per ogni coppia a doppio cromatide,è vero che sono entrambe 2n,ma in un modo completamente diverso.

 

 

 

50-33 K-----------

 

 

 

Nella seconda divisione meiotica,si ha il dimezzamento del numero cromosomico e questo semplicemente perchè manca l’interfase.

Prima della seconda divisione meiotica,non viene replicato il DNA,questo significa che il corredo cromosomico 2n dovrà essere ugualmente diviso fra le due cellule figlie,che si troveranno quindi un corredo cromosomico n.

In questa seconda divisione non avviene il crossing-over,la profase e la metafase sono esattamente uguali alla mitosi e lo è anche l’anafase.

In questa anafase però,i cromatidi fratelli si separano,quindi ogni cellula sceglie un cromatide piuttosto che un altro.

Se non fosse avvenuto il crossing-over,sarebbe stato uguale scegliere un cromatide piuttosto che un altro,ma dal momento che il crossing-over è avvenuto,le due cellule figlie avranno geni leggermente diversi.

 

51-37 K-----------

 

52-36 K-----------

 

53-35 K-------------

 

Quindi da una 2n dove c’era un solo cromosoma con doppio cromatide,per ogni coppia,abbiamo ottenuto due cellule con corredo cromosomico n,quindi aploide,dove c’è un solo cromatide.

 

54-46 K----------

Abbiamo quindi dimezzato il numero cromosomico.

 

Riepilogo di tutto il processo:

 

 

55-48 K--------------

Siamo partiti da una cellula con corredo cromosomico 2n,che ha raddoppiato il suo DNA,lo ha diviso fra due cellule figlie anche se in modo particolare,non dando due cromatidi ciascuno,ma dando due cromosomi a doppio cromatide ciascuno.

Abbiamo quindi ottenuto due cellule 2n,che entrambe si divideranno in cellule aploidi con corredo cromosomico n i cui cromosomi avranno subito il crossing-over nella profase della prima divisione meiotica.

 

 

 

CICLO  CELLULARE

 

 

 

56-32 K-------------

 

 

Dopo aver parlato di Mitosi e Meiosi,possiamo dire che ogni cellula che si divide,dovrà attraversare una serie di FASI: G1-S-G2-M.

 

Questo susseguirsi di fasi è anche chiamato ciclo cellulare,come posiamo osservare,il 90% del tempo che la cellula trascorre,lo trascorre nell’interfase,tra la G1,la S e la G2 e solo il 10% del ciclo cellulare è dedicato alla mitosi.

In base alla loro attitudine col ciclo cellulare possiamo dividere le cellule in varie popolazioni,ci sono popolazioni dinamiche come quelle dei fibroblasti,che si replicano continuamente e non escono mai dal ciclo.

Ci sono poi popolazioni statiche,come quella dei neuroni che abbandonano la fase di replicazione perchè quando escono dalla fase M,anzichè entrare in fase G1,vanno in una forma di interfase silente chiamata G0,nella quale la cellula non svolge nessuna attività replicativa,anche se,come sappiamo,svolge altre attività,infatti i neuroni pur non essendo replicamente attivi,sono fra le cellule più attive del nostro corpo,dal punto di vista metabolico.

Esistono poi popolazioni cellulari che vanno in fase G0 però,all’occorrenza,per esempio dopo una seria lesione,rientrano nel ciclo cellulare per replicare il tessuto.

Stiamo parlando delle popolazioni in espansione,di cui un ottimo esempio è dato dalle cellule epatiche.

Le cellule epatiche sono una popolazione molto particolare in quanto normalmente sono in fase G0,ma se viene asportata una parte di fegato,esse si attivano ed in una media di 3 settimane riescono a rigenerare la parte mancante perchè rientrano nel ciclo cellulare.

 

57-43 K-----------

 

 

Tutti questi eventi sono finemente regolati,poichè se la cellula sbaglia qualcosa durante il ciclo cellulare,rischia gravi mutazioni del DNA che potrebbero portarla a generare mutazioni dannose per la prole nel caso in cui queste avvengano nelle cellule germinali o mutazioni tumorali nel caso in cui queste avvengano nelle cellule somatiche.

 

In ogni momento del ciclo la cellula è in bilico fra il continuare il ciclo e il replicarsi e l’essere mandata in apoptosi in caso di errore.

 

Checkpoint

 

Questo concetto è bene espresso dai checkpoint.

I checkpoint sono una serie di punti,esattamente 3,all’interno del ciclo,durante il quale la cellula verifica il suo stato e se c’è qualcosa di errato viene mandata a morte.

 

1° checkpoint

 

è nella transizione G1-S,in essa viene verificata l’integrità del DNA che deve essere replicato e se sono presenti i nutrimenti e quindi l’energia necessaria per fare la mitosi e i segnali esterni.

Con segnali esterni intendiamo i fattori di crescita.

Nessuna cellula è libera di replicarsi quando vuole,tutte hanno bisogno dei cosiddetti fattori di crescita.

Se i fattori di crescita non sono presenti,la cellula viene soppressa,poichè se una cellula inizia a riprodursi per sua iniziativa e quindi senza la segnalazione dei fattori di crescita,vuol dire che ha perso l’inibizione ed è diventata una cellula tumorale.

Per questo,una cellula che si replica senza segnali esterni,viene soppressa.

 

 

Checkpoint G2-M

 

E’ questo un c-p più semplice,in quanto viene semplicemente verificato che il DNA appena replicato sia integro per poter entrare in mitosi.

 

 

3° Checkpoint

 

All’interno della mitosi poi,prima che inizi l’anafase c’è un terzo c-p,che verifica la stabilità del fuso mitotico.

Se il fuso mitotico non è costituito in maniera corretta,la cellula viene mandata a morte.

 

58-48 K--------------

 

 

L’interruttore che regola  questi sistemi di controllo è l’insieme di due molecole chiamate ciclina e chinasi ciclina dipendente (Cdk).

 

59-28 K-----------

 

Queste due molecole sono continuamente presenti durante il ciclo cellulare,le Cdk sono sempre prodotte,le cicline hanno questo nome perchè vengono prodotte solo durante una determinata fase del ciclo.

Le cicline sono quindi la subunità che attiva le Cdk,che infatti vuol dire: ciclina dipendente chinasi.

Abbiamo quindi un complesso unico anche detto: maturation promoting factor (MPF) e quando Cdk e ciclina sono insieme sono attive e sono capaci di mediare tutti gli effetti di controllo sul ciclo cellulare.

E’ il complesso Cdk e ciclina che porta avanti tutto il macchinario della replicazione cellulare semplicemente utilizzando la fosforilazione.

Ciclina non è un enzima ma solo una subunità regolatoria,la Cdk è una chinasi,le chinasi sono enzimi la cui funzione è la fosforilazione,cioè il legame di un gruppo fosfato su un substrato.

 

Quasi tutte le proteine che entrano nella regolazione del ciclo cellulare,possono essere accese o spente semplicemente aggiungendoci gruppi fosfato.

 

Tuttavia questo complesso non è onnipotente,infatti anch’esso può essere regolato,non basta che Cdk e ciclina si uniscano per avere una completa attivazione,il complesso deve essere monofosforilato per essere completamente attivo e questo viene svolto dalla chinasi CAK.

 

Nel caso però in cui la ciclina debba essere spenta,per favorire altri processi,come ad esempio la riparazione del DNA,esistono enzimi come Wee 1,che hanno il compito di iperfosforilare il complesso e questo è uno stimolo che lo spegne.

 

Se poi c’è bisogno di riattivare un complesso che era stato spento,si ricorre ad altri enzimi come Cdc25 che eliminano i due fosfati alle estremità.

 

60-42 K-------------

 

 

ogni complesso Cdk-ciclina,ne esistono diversi,è capace di mediare una fase del ciclo,al termine di ogni fase il complesso deve essere distrutto perchè deve subentrare il complesso della fase successiva,questa distruzione è diversa dallo spegnimento,perchè dallo spegnimento una proteina può essere riattivata,invece alla fine della sua fase,ogni ciclina e Cdk deve essere completamente distrutta e questo avviene grazie ad un enzima chiamato E3,che lega su di sè una serie di ubiquitine e poi le trasferisce sul complesso Cdk-ciclina.

 

Le quattro ubiquitine vengono riconosciute dal proteosoma che ha la funzione di rompere il complesso Cdk-ciclina.

Questa reazione è irreversibile.

 

61-44 K-----------

 

62-42 K---------------

 

63-41 K-----------

 

64-45 K-------------

 

Vediamo ora qualche esempio della regolazione svolta dal complesso Cdk-ciclina.

Abbiamo visto come all’inizio della profase,tutti gli organuli si dissolvano in vescicole,abbiamo anche detto che si tratta di enzimi che rompendo il citoscheletro in regioni particolari,portano alla dissoluzione di questi organuli,tuttavia questi enzimi non si attivano da soli,per essere attivati devono essere fosforilati,chi decide sulla loro attivazione è proprio il complesso Cdk-ciclina,che lega dei fosfati a questi enzimi,attivandoli definitivamente.

 

65-34 K-------------

 

Un’altro esempio dell’importanza del complesso Cdk-ciclina,è nella formazione del fuso mitotico,i microtubuli infatti,non sono abbastanza stabili per poter generare una struttura così enorme,ma devono essere stabilizzati dalla proteina MAP-4,ma anche MAP-4 per funzionare deve essere fosforilata e questo avviene sempre grazie a Cdk-ciclina.

 

66-53 K-------------

 

Allo stesso modo,il complesso Cdk-ciclina regola tutti gli eventi di cui abbiamo parlato finora.

 

Una regolazione tanto fine richiede che vengano utilizzati diversi tipi di complessi Cdk-cicline e come abbiamo già detto,ogni complesso Cdk-ciclina è utile solo per una fase del ciclo.

il complesso Cdk 4/6 e Ciclina D,media la fase G1,il suo ultimo evento è la formazione del complesso Cdk2-Ciclina E che a sua volta provvede alla distruzione del complesso precedente e media gli eventi della fase S,la sua ultima azione è mediare la formazione del complesso Cdk2-Ciclina A,che a sua volta distrugge il complesso precedente,dopodichè media tutti gli eventi della fase G2.

Allo stesso modo,prima di uscire di scena,determina la formazione del complesso Cdk 1-Ciclina B e provvede alla distruzione del complesso precedente e poi alla mediazione degli eventi della mitosi.

 

Quindi ogni complesso viene generato dal precedente e la prima cosa che fa è distruggerlo,in modo che gli eventi delle varie fasi del ciclo non si sovrappongano.

 

67-45 K--------------

 

 

 

Transizione G0 > G1

 

La prima transizione che avviene nel ciclo cellulare,infatti ogni cellula ha bisogno di passare da G0 a G1,per iniziare tutto il ciclo cellulare,questa transizione è bloccata di base perchè i geni per l’avvio della fase G1 sono associati ad un promoter che di per sè non è molto forte.

Deve essere letto da qualche fattore di trascrizione per essere attivato,quindi,di base una cellula resta in fase G0 a meno che una cascata di eventi non ne attivi la trascrizione per la fase G1.

 

Questa cascata di eventi comincia quando la cellula riceve dei fattori di crescita (GF).

I recettori dei fattori di crescita sono degli enzimi chiamati tirosinchinasi,la cui funzione è attaccare dei gruppi fosfato su altre proteine chiamate trasduttrici,la più conosciuta di queste proteine è certamente RAS.

 

 

68-31 K-----------

RAS riceve il fosfato dal recettore e si attiva:

 

69-30 K-----------

Normalmente RAS è legato ad una molecola di GDP,ma quando si attiva scambia questa molecola con una di GTP presente nel citoplasma.

In forma attiva RAS è capace di fosforilare un’altro enzima chiamato Raf:

 

70-33 K-----------

 

71-32 K-----------

dopodichè si spegne:

 

72-31 K-------------

e il GTP torna ad essere GDP.

 

Ora però Raf si è attivata e provvede alla fosforilazione di un altro enzima chiamato MEK e questo a sua volta provvede alla fosforilazione di un altro enzima chiamato ERK,la cui funzione è attivare e unire due fattori di trascrizione chiamati c-fosc-jun.

L’insieme di Raf,MEK e ERK è anche chiamata cascata delle MAP chinasi,dove MAP  sta per chinasi associate al mitogeno.

 

73-32 K---------74-35 K----------

 

75-36 K--------------

Questa serie di chinasi,è importantissima perchè è presente solo nella via di trasduzione che porta le cellule a replicarsi.

 

I fattori di trascrizione fos e jun uniti dall’enzima ERK,traslocano nel nucleo dove legano il promotore dei geni per la via della fase G1.

Questo fattore di trascrizione richiama l’Rna polimerasi che provvede alla trascrizione di questi geni e conseguentemente alla loro traduzione,la loro traduzione genera la ciclina D,che andrà a cercare nel citoplasma la sua Cdk che è appunto la Cdk 4/6.

 

76-40 K-----------

La formazione del complesso Cdk 4/6 – Ciclina D,avvierà la Fase G1,ed ecco che la cellula grazie ai fattori di crescita è uscita dalla Fase G0 ed è entrata nella Fase G1,attraverso una via di trasduzione molto complessa.

 

Dopo gli eventi che abbiamo visto avviene la Fase G1,ma il passaggio alla Fase S non è scontato,c’è infatti un Check-point per passare alla Fase S.

Ciò che ha permesso il passaggio del c-p  G0-G1 sono stati i fattori di crescita.

Ma anche il passaggio G1-S non è affatto facile,questo perchè i geni per l’avvio della Fase S sono perennemente bloccati da un fattore chiamato pRB (proteine del retinoblastoma).

pRB richiama l’enzima istone deacetilasi che fa deacetilare gli istoni di questi geni rendendoli inattivi,il legame di pRB al DNA è possibile solo grazie al fattore di trascrizione E2F.

Il complesso che abbiamo creato prima Cdk 4/6 -Ciclina D,svolge tutti gli eventi della Fase G1 cioè la produzione degli enzimi per la replicazione.

Dopodichè riceve dei segnali dalla cellula e se il DNA è integro e se sono presenti i fattori di crescita,Cdk 4/6-Ciclina D svolge la sua ultima azione,cioè la fosforilazione della molecola pRB.

 

77-33 K-----------

 

78-34 K-----------

 

79-32 K-------------

pRB fosforilata viene distrutta ,l’enzima istone deacetilasi si stacca dal DNA ,gli istoni quindi tornano a distanziarsi e i geni per l’avvio della Fase S possono essere letti.

 

80-31 K-----------

Il fattore di trascrizione E2F a questo punto è libero  di richiamare la RNA polimerasi che trascriverà i geni per l’avvio della Fase S e che verranno poi portati nel citoplasma e tradotti da un ribosoma,questo porterà poi alla sintesi della Ciclina E che legando la Cdk 2 provvederà alla distruzione del complesso Cdk 4/6-Ciclina D.

 

81-32 K----------

ecco che è avvenuto il passaggio dalla Fase G1 alla fase S.

 

Il Check-point  G2 > M è forse il più importante,esso è  mediato dal complesso

 Cdk 2-Ciclina A,che attiva il complesso Cdk 1-Ciclina B.

Prima di andare avanti,il DNA è appena stato replicato e quindi bisogna assicurarsi che non abbia errori,l’enzima ATM è una chinasi ad anello che viaggia attorno al filamento di DNA che è stato sintetizzato e se questo presenta una rottura, l’enzima ad anello si blocca e si attiva.

Attivandosi fosforila la chinasi 2 del Check-point (Chk2) ,la presenza di un danno al DNA è un evento molto pericoloso e quindi bisogna fermare subito il ciclo, Chk2 agisce in questo senso,da un lato potenzia gli enzimi che iperfosforilano il complesso Cdk 2-Ciclina A e in questo modo il complesso viene inattivato.

Dall’altro lato richiama la proteina p53 conosciuta anche come “il guardiano del genoma”,questa proteina è molto importante,è prodotta normalmente ma in genere viene distrutta subito,tuttavia se è presente un danno al DNA e si attiva

Chk2,allora anche p53 viene subito attivata e provvede alla trascrizione di una serie di geni ,uno è molto importante e cioè p21 che blocca il complesso Cdk 2- Ciclina A,cioè ne spegne l’attività enzimatica.

 

82-48 K------------

 

83-48 K-------------

L’altro effetto è la trascrizione dei geni che producono enzimi che riparano il DNA,tuttavia questi enzimi non sono onnipotenti ed a volte non riescono a riparare il DNA per cui se il DNA non viene riparato entro un certo periodo di tempo,la proteina p53 continua ad essere prodotta,si accumula ed il suo effetto diventa negativo cioè porta alla apoptosi (morte) della cellula,quindi p53 è capace di una doppia azione,prima cerca di riparare il danno,se il danno non viene riparato,induce la cellula in apoptosi .

 

84-54 K-------------

 

L’ultimo check-point  è quello che avviene nell’anafase.

Riguarda la separazione dei cromatidi fratelli che dipende dagli enzimi separasi.

 

85-39 K-----------

Il complesso Cdk 1-Ciclina B,è quello che media la mitosi,controlla l’integrità del fuso mitotico,cioè riceve dei segnali dal fuso mitotico,se il fuso mitotico è integro,attiva attraverso fosforilazione,il complesso promuovente l’anafase che è il diretto responsabile della degradazione della securina.

 

86-39 K-------------

 

87-39 K-----------

 

88-37 K-------------

Così la separasi si attiva e i cromatidi fratelli possono staccarsi.

 

89-34 K-----------

 

 

 

Altre vie di inibizione della mitosi

 

 

Una è il fattore di crescita TGFβ che è un fattore di crescita,ma attraverso le molecole p15 e INK4b,provvede al distacco del Cdk 4/6 e della Ciclina D.

Questo meccanismo blocca la mitosi.

 

Un altro meccanismo che blocca la mitosi,è il distacco dalla lamina basale,infatti se una cellula si stacca dalle altre,o dalla lamina basale,viene prodotta una molecola chiamata p27  che blocca completamente l’azione del complesso Cdk-Ciclina.

 

90-35 K--------------

 

La domanda è: perchè si dovrebbe voler inibire il ciclo cellulare?

Semplice

 

Il TGFβ è un fattore di crescita che viene prodotto in alcune condizioni particolari in cui bisogna bloccare la crescita di alcune cellule per favorire quella di altre,per esempio nella cicatrizzazione.

 

La prima azione svolta da una cellula cancerogena è staccarsi dalla lamina basale e migrare.

Questo meccanismo quindi manda a morte o almeno blocca il ciclo cellulare di tutte le cellule che si staccano dalla lamina basale.

 

 

Riparazione del danno al DNA

 

La riparazione del danno al DNA è importante e necessaria,poichè se il danno avviene in una cellula somatica,si genererà un tumore; se avviene in una cellula germinale,si hanno anomalie genetiche.

 

91-51 K------------

 

Esistono molti tipi di danni al DNA:

 

1) danno da radiazioni ultraviolette o ionizzanti

 

queste possono generare la rottura del doppio filamento oppure la formazione di dimeri di Timine. I dimeri di timine sono semplicemente due timine che anzichè legarsi con le adenine dell’altro filamento,si legano tra loro.

 

2) Agenti chimici

 

anch’essi possono danneggiare il DNA,per esempio aggiungendoci gruppi  metile ossidrile,o inserendosi nel DNA perchè sono simili alle basi,si parla in questo caso di analoghi delle basi.

 

92-48 K-----------

 

Esistono meccanismi di riparazione per ognuno di questi tipi di danno.

 

 

 

RIPARAZIONE DIRETTA

 

La riparazione diretta prevede l’azione di enzimi che riparino direttamente il danno

Uno è l’enzima DNA fotoliasi,che stacca i dimeri di timine.

 

93-30 K----------

 

94-31 K-----------

 

 

La DNA fotoliasi è attivata dalla luce perchè quando la luce è troppo forte,cioè gli ultravioletti,è altamente probabile che si formino i dimeri di timine.

 

 

 

MUTAGENI CHIMICI

 

 

Invece per i mutageni chimici,che aggiungono dei gruppi alle basi,si utilizzano degli enzimi che si fanno carico di questi gruppi in eccesso usando atomi molto reattivi per staccarli dalle basi.

 

95-35 K-----------

 

96-34 K-------------

 

97-35 K-----------

 

 

 

ESCISSIONE

 

 

Un altro meccanismo di riparazione è l’escissione.

Nell’escissione la porzione contenente la base mutata,viene completamente staccata.

 

98-29 K-----------

 

 

Prevede l’enzima glicosilasi che elimina la base sbagliata e quindi rimane un sito abasico dove non ci sono basi,questo sito viene tagliato da una endonucleasi,quindi rimane una rottura del doppio filamento,che viene colmata dalla DNA polimerasi 3 .

 

99-29 K----------

 

100-29 K--------------

 

101-30 K--------------

 

102-28 K-------------

 

103-28 K---------------

 

104-28 K--------------

 

 

 

ENDONUCLEASI DEI DIMERI

 

 

Un’altro meccanismo utile per riparare le mutazioni dei dimeri di timina,è quello dell’endonucleasi dei dimeri che stacca un grosso pezzo di DNA  a monte e a valle della mutazione,dopodichè l’RNA polimerasi 3  provvede alla resintesi.

 

105-35 K-------------

 

106-36 K--------------

 

107-33 K---------------

 

108-34 K-------------

 

 

 

CUCITURA TRAMITE  NHEJ

 

 

Ultimo meccanismo è la riparazione delle rotture più serie del doppio filamento,che non portano allo staccamento di una base,ma semplicemente ad una rottura,la riparazione quindi è una cucitura mediata dall’enzima NHEJ un complesso molto importante in tutti quei fenomeni in cui bisogna ricucire una catena di DNA.

 

109-39 K----------------

 

110-40 K-----------------

 

 

2 Risposte a “Mitosi,meiosi e ciclo cellulare”

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