I blog di Alessioempoli

Data 27 gennaio 2016

DONNA – 7°

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GRAVIDANZA – (4°)

 

 

ARGOMENTI TRATTATI

– Gemeprost

– Misoprostolo

– Mifepristone

– Concepimento

– Oogenesi

– Meiosi

– Mitosi

– Follicologenesi

 

 

Gemeprost

 

Il gemeprost (chimicamente il 16,16-dimetol-trans-delta2 PGE1 metil estere) è un analogo sintetico della prostaglandina E1 (alprostadil o PGE1).

 

Farmacodinamica

 

Nei mammiferi le prostaglandine esercitano effetti fisiologici e farmacologici a molti livelli. Tuttavia il gemeprost possiede un’azione relativamente selettiva nei confronti dell’utero e della cervice. Studi sperimentali hanno dimostrato che il farmaco è in grado di stimolare la contrazione uterina ed indurre il rilassamento della cervice stessa.  Il gemeprost strutturalmente è un analogo della PGE1, la sua azione è invece paragonabile ma decisamente più potente di quella della PGF2a. Il meccanismo d’azione sul muscolo uterino richiede la partecipazione del calcio e non è mediato da altre prostaglandine endogene o da ossitocina. Studi sperimentali inerenti l’effetto abortivo del farmaco sono stati condotti su conigli e scimmie ed in entrambe le specie il farmaco, somministrato in dosi proporzionali al periodo della gravidanza, ha raggiunto l’obiettivo. Per quanto è inerente alla capacità di dilatare la cervice uterina gli studi sperimentali sono stati invece condotti su scimmie gravide. Anche in questo caso gemeprost è risultato efficace.

 

Farmacocinetica

 

Negli studi di farmacocinetica è stato riscontrato che la somministrazione in donne gravide di una candeletta vaginale contenente 1 mg di gemeprost ad intervalli regolari di 3 ore, comporta nel sangue una concentrazione plasmatica massima di 6 µg/ml a distanza di 1 ora dalla prima somministrazione ed una diminuzione nella misura di circa un terzo a distanza di 3 ore.

 

Tossicità

 

Nel topo femmina i valori della DL50 sono di 62,5 mg/kg dopo somministrazione orale, di 32,5 mg/kg dopo somministrazione sottocutanea, di 29,5 mg/kg dopo somministrazione endovenosa e di 36 mg/kg dopo somministrazione vaginale.

 

Usi clinici

 

Il farmaco sotto forma di candelette vaginali viene utilizzato in ostetricia come pre trattamento, per dilatare la cervice prima di un intervento chirurgico (ad esempio nell’intervento di interruzione dello stato di gravidanza nel primo trimestre). Gemeprost è usato anche nel trattamento del sanguinamento ostetrico. Il farmaco viene anche somministrato, da solo oppure in associazione al mifepristone od al misoprostol per indurre l’aborto entro la ventiquattresima settimana di gravidanza. Le candelette di gemeprost possono essere impiegate in ginecologia a scopo diagnostico prima di interventi strumentali come, ad esempio, la biopsia endometriale, l’isteroscopia, l’introduzione di un dispositivo intrauterino (spirale o IUD, Intra Uterine Device). Una candeletta è in grado di indurre una dilatazione che permane per almeno 6 ore.

 

Dosi terapeutiche

 

In ostetricia, si introduce una candeletta vaginale, contenente 1 mg di gemeprost, 3 ore prima dell’intervento chirurgico. Nella induzione dell’aborto nel secondo trimestre di gravidanza si introduce ogni 3 ore una candeletta vaginale contenente 1 mg di gemeprost, sino ad un massimo di 5 candelette. Se il trattamento risulta inefficace, può essere ripetuto dopo un intervallo di 24 ore.

 

Effetti collaterali ed indesiderati

 

Gli effetti collaterali di tipo sistemico che si possono verificare dopo somministrazione vaginale di gemeprost sono: nausea, vomito, diarrea, cefalea, vertigini, palpitazioni, dispnea, dolori al torace, dolori di tipo mestruale accompagnati o meno da perdite ematiche (spotting), vampate. Il gemeprost può provocare modificazione della pressione arteriosa, leggera piressia, brividi.

 

Controindicazioni

 

Il farmaco risulta controindicato in caso di asma con gravi broncospasmi e in caso di ipersensibilità nota alle prostaglandine. Il gemeprost non deve essere utilizzato per l’induzione del travaglio nella gravidanza a termine con feto vivo e nelle situazioni di elevato rischio emorragico (fragilità uterina, utero cicatriziale). Dato che non si conoscono gli effetti che la somministrazione di gemeprost può avere sul feto, è più che consigliabile che venga interrotta la gravidanza una volta somministrato il farmaco. Il gemeprost deve essere utilizzato con cautela nelle pazienti che presentano insufficienza cardiovascolare, ipertensione oculare, cerviciti e vaginiti.

 

Interazioni

 

Si consiglia di non associare il gemeprost con farmaci ossitocici che possano potenziarne l’azione. La somministrazione contemporanea di antalgici di tipo non steroideo può diminuire l’effetto del gemeprost.

 

 

 

Misoprostolo

 

Il misoprostolo è un farmaco, analogo sintetico della prostaglandina E1 (PGE1), che viene utilizzato per la prevenzione delle ulcere gastriche indotte dai farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS) , per trattare l’aborto spontaneo, per indurre il travaglio di parto, e come farmaco abortivo. Quest’ultimo uso è off-label in Italia e controverso in molti altri paesi. Viene utilizzato per via endouterina, non in ambiente medico, per provocare un aborto volontario. Misoprostol è stato sintetizzato commercializzato dalla GD Searle & Company (ora nota come Pfizer) con il nome commerciale di Cytotec. Attualmente sono disponibili altre formulazioni di marca e farmaci generici/equivalenti.

 

Farmacodinamica

 

Il misoprostolo è un analogo sintetico della prostaglan­dina E1 capace di esercitare un’azione citoprotettiva sulla mucosa gastrica ed intestinale. Questa azione si attua grazie alla stimolazione di normali meccanismi fisiologici quali la secrezione di bicarbonati, la produzione di muco, il flusso ematico a livello della mucosa. La rafforzata integrità della barriera mucosa stimolata da misoprostolo migliora la protezione nei confronti di tutta una serie di sostanze lesive, quali l’acido acetilsalicilico ed altri FANS, l’alcool etilico, i sali biliari.

Misoprostolo inibisce inoltre la secrezione acida gastrica grazie ad una azione esercitata sulle cellule parietali: nello specifico il farmaco va ad inibire l’adenilato ciclasi portando ad una riduzione dei livelli di AMP ciclico, deprimendo l’attività della pompa acida a livello delle cellule parietali. L’inibizione della secrezione è riscontrabile sia in condizioni basali che dopo stimolo con istamina, pentagastrina, cibo, caffè ed altre sostanze.

 

Farmacocinetica

 

Dopo somministrazione orale misoprostolo viene ampiamente assorbito dal tratto gastrointestinale. Il farmaco si distribuisce rapidamente nei tessuti biologici ed il picco plasmatico viene raggiunto nel giro di 15 minuti. Il legame di misoprostolo alle proteine plasmatiche è intorno all’ 85%. L’emivita di eliminazione plasmatica del farmaco è di 20-40 minuti, quella dei metaboliti è di 1,5 ore. Il farmaco raggiunge lo steady state entro 48 ore. La maggior parte di una dose assunta oralmente (circa l’85%) viene escreta nelle urine, sotto forma di metabolita inattivo, ed in minor quantità (15% circa) nelle feci.

 

 

Usi clinici

 

Il farmaco trova impiego nella prevenzione delle ulcere gastroduodenali indotte dall’utilizzo dei farmaci antinfiammatori non steroidei. Viene usato anche nei soggetti affetti da ulcere duodenali e gastriche e nella terapia delle ulcere peptiche indotte dai farmaci anti-infiammatori non steroidei, nei soggetti artrosici ad alto rischio, anche proseguendo con la somministrazione dei FANS. Poiché altre classi di farmaci, come gli antagonisti del recettore H2 e gli inibitori della pompa protonica, sono più efficaci per il trattamento dell’ulcera peptica acuta, il misoprostol è indicato solo per l’uso da parte di persone che assumono FANS e sono ad alto rischio di ulcere indotte da FANS, compresi gli anziani e le persone con complicanze legate all’ulcera.

 

Off label

 

Misoprostolo può essere utilizzato per indurre il travaglio di parto. Il farmaco provoca contrazioni uterine e la maturazione con assottigliamento della cervice uterina.  Poiché il misoprostolo è un analogo della prostaglandina E, legandosi ai recettori uterini, causa potenti spasmi miometriali che favoriscono l’espulsione del feto.

Il farmaco è più efficace nel dare inizio al travaglio di parto rispetto agli altri farmaci utilizzati per l’induzione ed è anche molto meno costoso, ad esempio rispetto al dinoprostone. L’ossitocina è stata a lungo utilizzata farmaco standard per l’induzione del travaglio, ma non funziona bene quando il collo dell’utero non è ancora maturo. Misoprostolo oltre ad essere usato da solo per indurre il parto può essere utilizzato in combinazione con l’ossitocina. Il protocollo per indurre il travaglio di parto con misoprostolo tipicamente si basa sulla somministrazione di 25 µg per via vaginale. Nei paesi, come l’Italia, nei quali l’unico uso approvato per il misoprostolo è la prevenzione delle ulcere da FANS, il farmaco non è mai venduto in compresse dal dosaggio inferiore a 100 µg (in Italia il dosaggio più basso è pari a 200 µg). Per tale motivo le compresse, se usate per l’induzione del travaglio, vengono suddivise in 2 o 4 parti.

 

Effetti collaterali ed avversi

 

Il farmaco può causare capogiri, cefalea, costipazione, dispepsia, flatulenza, nausea e vomito, rash cutanei. Molto comuni anche dolore addominale e diarrea, in genere dose-dipendenti e con tendenza a manifestarsi più frequentemente nella fase iniziale della terapia. Normalmente questi ultimi due sintomi sono moderati ed autolimitanti e raramente richiedono la sospensione della terapia.

 

Controindicazioni

 

Il farmaco è controindicato nei soggetti con ipersensibilità accertata al principio attivo, o con storia di ipersensibilità verso altre prostaglandine.

Anche la gravidanza accertata o presunta è motivo di controindicazione in quanto misoprostolo aumenta il tono e le contrazioni uterine. Questa azione può causare l’espulsione parziale o totale del feto.

 

Dosi terapeutiche

 

Nella prevenzione delle ulcere gastroduodenali associate a terapia con FANS si assume in genere una compressa da 200 mcg, 2-4 volte al dì. Nel trattamento dell’ulcera duodenale o gastrica il dosaggio è pari a 800 mcg al giorno, suddivisi in 2 o più sommin­istrazioni. La terapia viene in genere proseguita per un periodo pari a 4-8 settimane, anche in caso di precoce miglioramento della sintomatologia.

 

Interazioni

 

La cosomministrazione di FANS e misoprostolo in rari casi può causare un innalzamento della AST ed ALT ed edema periferico. Misoprostolo non sembra avere un effetto inibitorio e neppure induttivo sul citocromo P450 ed isoenzimi. Il farmaco non interferisce con i diversi FANS con cui viene spesso somministrato nei soggetti in terapia analgesica per sintomi da osteoartrosi ed artriti.

 

 

Mifepristone

 

Il mifepristone è uno steroide sintetico utilizzato come farmaco per l’aborto chimico nei primi due mesi della gravidanza. Prodotto sotto forma di pillola, viene commercializzato in Francia con il nome Mifégyne da Exelgyn Laboratoires e negli Stati Uniti, dove viene prodotto dalla Danco Laboratories LLC, come Mifeprex. Durante le prime sperimentazioni fu usata la sigla RU-38486, poi abbreviata in RU-486, dall’azienda produttrice, la Roussel Uclaf.

 

Rispetto ai metodi abortivi tradizionali non rende indispensabile da un punto di vista clinico l’ospedalizzazione (che è comunque prevista normativamente in alcuni Stati) e ha il vantaggio di non richiedere un intervento chirurgico. Attualmente è in uso in tutti gli Stati dell’Unione europea ad eccezione della Polonia e della Lituania, oltre che dell’Irlanda e di Malta, paesi nei quali l’aborto è vietato.

 

Il mifepristone non va confuso con la pillola del giorno dopo (che invece è un farmaco per la contraccezione d’emergenza), da cui si differenzia sia per i meccanismi di azione che per i tempi di assunzione. Infatti la pillola del giorno dopo, oltre a dover essere somministrata entro 72 ore (3 giorni) dal rapporto sessuale, agisce semplicemente bloccando l’ovulazione ma senza avere effetti sull’impianto di un eventuale embrione, per cui non è in alcun modo in grado di indurre un aborto.

 

Somministrazione

 

Interruzione medica di gravidanza intrauterina in corso: L’aborto farmacologico con mifepristone (RU 486) richiede un monitoraggio attento della condizione fisica e psichica della donna. Una volta assunto il mifepristone, è la donna in primis che deve monitorare l’andamento del processo: il farmaco infatti, pur garantendo un’alta percentuale di successo, può in rari casi non produrre l’effetto desiderato, e in caso di mancato aborto entro 36-48 ore dall’assunzione del mifepristone la donna deve assumere un prostaglandinico (misoprostolo o gemeprost). Segue quindi un’ulteriore visita dopo 14-21 giorni per accertare l’avvenuta espulsione dell’embrione. Nella maggior parte dei casi il sanguinamento inizia 24-48 ore dopo la somministrazione del mifepristone, e solo in un piccolo numero di pazienti (3%) l’espulsione del embrione avviene prima di prendere la prostaglandina. Il sanguinamento dura in media una decina di giorni e l’espulsione dell’embrione può avvenire da entro poche ore dalla somministrazione della prostaglandina fino a qualche giorno dopo.

 

Modalità di azione del farmaco

 

Il mifepristone è un ormone steroideo anti-progestinico derivato dal noretindrone, che agisce direttamente sui recettori progestinici, inibendone l’azione particolarmente sull’utero. Il progesterone (dal latino «pro»: che favorisce e «gestare»: gravidanza) è l’ormone che assicura il mantenimento della gravidanza per le sue diverse azioni sulle strutture uterine. Il mifepristone blocca l’azione progestinica sui recettori inibendo lo sviluppo embrionale e causando il distacco e l’eliminazione della mucosa uterina, con un processo simile a ciò che accade durante le mestruazioni.

 

L’azione del mifepristone necessita a volte di essere completata in un secondo tempo, solitamente due giorni dopo la prima somministrazione, con la somministrazione di una prostaglandina (di solito il misoprostol) che provoca delle contrazioni uterine e favorisce l’eliminazione della mucosa e dell’embrione, solitamente entro mezza giornata.

 

Il metodo che prevede le due somministrazioni è efficace tra il 92% e il 99% dei casi (a seconda del trial clinico in esame), mentre l’RU-486 da solo ha un’efficacia pari a circa l’80%. Alcuni studi recenti mostrerebbero un’efficacia superiore nella somministrazione di misoprostolo per via orale rispetto a quella vaginale.

 

Ad alte dosi, il mifepristone ha anche lievi effetti antiglucocorticoidi e antiandrogeni.

 

Struttura chimica

 

Il mifepristone è una polvere bianca, altamente solubile in metanolo e solo poco solubile in acqua.

 

La formula di struttura è 11β-[para-(Dimetilamino) fenil]-17β-idrossi-17-(1-propinil) estra-4,9-dien-3-one, la formula bruta è C29H35NO2

 

 

Procedura di utilizzo in gineco-ostetricia

 

L’RU-486 è utilizzato in:

 

Interruzione volontaria di gravidanza

Interruzione clinica di gravidanza in caso di morte fetale in utero per ridurre la dose di prostaglandine necessaria all’espulsione.

 

Accertato con una ecografia che la gravidanza sia all’interno dell’utero e di epoca inferiore a 49 giorni (sette settimane di gestazione), il medico somministra da una a tre compresse da 200 mg di mifepristone. Il farmaco blocca i recettori del progesterone sulla mucosa e sulla muscolatura dell’utero favorendo il distacco dell’embrione e la dilatazione del collo.

 

Due giorni dopo, se non si è verificata l’espulsione del materiale gravidico, viene somministrata una prostaglandina che la induce nel giro di pochissime ore.

 

Dopo circa dieci giorni, la paziente torna in ospedale per la verifica ecografica dell’avvenuta interruzione. La procedura può fallire in meno dell’1% dei casi, e in circa il 5% dei casi è necessaria la revisione chirurgica della cavità uterina per completarla, o per bloccare eventuali emorragie che possono verificarsi.

 

 

 

 

Vantaggi della Ru-486 rispetto alle tecniche abortive tradizionali

 

Essendo una somministrazione orale di compresse risulta minore l’invasività della procedura rispetto alle tecniche chirurgiche quali aspirazione e raschiamento.

L’Ru-486 può essere utilizzata dalle prime settimane di gravidanza, mentre l’aspirazione non è possibile fino verso la 6ª settimana (la soglia critica per il rischio di complicazioni è l’8ª settimana).

Il metodo non richiede nessun intervento chirurgico, né anestesia e non ha gli stessi rischi dell’aspirazione: traumi dell’utero, del collo (dell’utero), rischio ulteriore di sterilità, di gravidanza extra-uterina, ecc.

Permette l’interruzione volontaria di gravidanza in quei casi in cui l’aborto chirurgico non può essere praticato.

 

Controindicazioni

 

Non può essere effettuato in pazienti che presentino allergia nota al mifepristone, insufficienza surrenalica, disordini emorragici, o che siano in terapia con anticoagulanti o cortisonici.

L’RU-486 non può essere somministrato oltre le 7 settimane di gravidanza.

È controindicato in caso di gravidanza extra-uterina.

Le prostaglandine non possono essere somministrate in caso di: ipertensione arteriosa, angina pectoris, sindrome di Raynaud, insufficienza cardiaca, aritmia.

 

Fallimenti terapeutici: l’interruzione di gravidanza con mifepristone presenta un rischio di fallimento dell’1.3-7.5%. Il rischio di fallimento potrebbe essere associato a polimorfismi del gene che codifica per il recettore degli estrogeni[5]. Anche la parità della donna (numero di parti o numero di figli, compresi i nati morti) sembra influire sul successo del trattamento abortivo: alle pazienti con parità maggiore è associata una minore efficacia del trattamento abortivo[6].

 

Sanguinamento: in seguito all’assunzione di mifepristone per l’interruzione della gravidanza, si verifica sanguinamento vaginale che in media dura una decina di giorni. Il sanguinamento non è indice di avvenuta espulsione fetale. In caso di sanguinamento persistente (anche lieve) dopo la visita di controllo da effettuare dopo 2 o 3 settimane dall’assunzione del mifepristone, si verifica l’eventualità di un aborto incompleto o di una gravidanza extra-uterina passata inosservata.

 

Infezioni: su circa un milione di procedure di interruzione di gravidanza con Mifepristone, in quattro casi in cui era stata somministrata per via vaginale (e non quella abituale orale) una dose doppia di misoprostolo (800 mg), sono stati riportati casi di shock tossico fatale causato da endometrite da Clostridium sordellii. L’eventuale associazione tra infezione e procedura è però controversa, così come l’eventuale opportunità di profilassi di merito. L’uso di dosi elevate di misoprostolo per una via diversa da quella orale è inoltre una procedura non autorizzata e non diffusa abitualmente.

 

Gravidanza: in letteratura il mifepristone è stato associato, sporadicamente a casi di tossicità embriofetale. Si raccomanda di evitare il concepimento durante il ciclo mestruale successivo all’assunzione di mifepristone e di adottare valide misure di contraccezione il prima possibile dopo la somministrazione del farmaco. Nel caso in cui si decida di portare avanti una gravidanza dopo fallimento del trattamento abortivo con mifepristone, la donna deve essere consapevole del rischio di malformazioni a cui è soggetto il nascituro.

 

Allattamento: il mifepristone è un composto lipofilico e può essere escreto nel latte materno; di conseguenza, il suo impiego dovrebbe essere evitato in corso di allattamento al seno. Un piccolo studio condotto su 12 donne ha tuttavia dimostrato che le concentrazioni di mifepristone che si ritrovano nel latte materno sono basse.

 

Effetti secondari

 

Dolori addominali

Nausea

Diarrea

Emorragie per un periodo in media di 8-10 giorni

 

 

 

 

Concepimento

 

Il termine concepimento, sinonimo di concezione, deriva dal latino cum capere, cioè “accogliere in sé” o “prendere insieme” ed indica l’atto del concepire un figlio.

Il prodotto del concepimento prende il nome di concepito.

 

Significato principale

 

In senso proprio indica il momento della fecondazione di una femmina, normalmente attraverso un rapporto sessuale, ma, recentemente, anche attraverso la fecondazione o l’inseminazione artificiali.

 

Il concepimento può avvenire, nel caso dell’uomo, volontariamente o involontariamente, quando durante un atto sessuale non si utilizzano mezzi di contraccezione e quando questi non risultino efficaci

 

Il termine si confonde con Fecondazione usato in biologia, ma non coincide esattamente con quello, essendo più ampio nel significato. Oggi viene utilizzato in due ambiti distinti:

 

In ambito giuridico e bioetico, utilizzando in particolare il termine concepito.

In ambito scientifico, dove si utilizzano, nell’ambito della gestazione, i termini zigote, embrione e feto.

 

 

Concepito

 

Il termine è usato in campo giuridico e particolarmente nella legislazione italiana, al fine di stabilire alcuni diritti come concepito, e in campo bioetico in molte autorevoli pubblicazioni in relazione soprattutto al tema dell’aborto.

 

 

Oogenesi

 

L‘ovogenesi (detta anche oogenesi) è il processo di produzione delle cellule uovo femminili. Essa avviene nelle ovaie e si ripete con andamento ciclico (ciclo mestruale e in generale ciclo estrale per la maggior parte dei mammiferi placentati) per tutta la durata della fase di fertilità della femmina, che ha inizio con il menarca (la prima mestruazione) e termina con la menopausa. Il processo che porta alla maturazione dei follicoli ovarici, invece, è chiamato follicologenesi.

 

Processo

 

1-126 K

 

 

Nell’ovogenesi, inizialmente, una cellula chiamata ovogonio, tra il secondo e il quinto mese di vita intrauterina fetale, va incontro a divisione mitotica, proliferando. Tra il quinto e il settimo mese gli ovogoni entrano nella Profase I meiotica dando origine a un ovocita primario. Gli Ovociti primari rimarranno in Profase I, non completando la loro prima divisione meiotica, fino al raggiungimento della pubertà.

 

La meiosi I è detta di carattere riduzionale perché genera due cellule aploidi: l’ovocita secondario e il globulo polare primario. La meiosi II, equazionale, divide il globulo polare primario in due globuli polari secondari e l’ovocita secondario in un ovotidio e un terzo globulo polare secondario. Nel complesso, il processo dà origine ad un ovotidio, che va in corso a maturazione, e a tre globuli polari, i quali sono più piccoli di dimensioni rispetto all’ovotidio e hanno il solo scopo di permettere la meiosi; alla fine del processo essi vengono riassorbiti.

 

Nel ciclo di ventotto giorni (nella specie umana) avviene una sola volta l’ovogenesi, dopodiché, se non viene fecondato, l’ovulo è espulso con la mestruazione. Finché non avviene la fecondazione da parte dello spermatozoo, l’ovocita primario svolge solo la meiosi I. Quando avviene la fecondazione, l’ovocita secondario e il corpuscolo polare svolgono la meiosi II dando vita ai tre globuli polari e all’ovotidio.

 

Fin dalla nascita, una donna possiede dai seicentomila ai due milioni di ovociti immaturi; recenti pubblicazioni sembrano mettere in dubbio l’esistenza di un numero definito di ovociti al momento della nascita . A partire dalla pubertà (menarca), fino alla menopausa, ogni ventotto giorni avviene l’ovulazione di un ovocita “maturo” (la maturazione completa avviene solo in caso di fecondazione). Nella vita, una donna produce approssimativamente dai 400 ai 500 ovociti maturi.

 

2-278 K

 

 

Meiosi

 

La meiosi è un processo di divisione mediante il quale una cellula eucariota con corredo cromosomico diploide dà origine a quattro cellule con corredo cromosomico aploide.

 

Da una cellula madre si formano quattro cellule figlie, tutte diverse fra loro. Tale processo potrebbe sembrare molto simile alla mitosi ma, al contrario di questa, si ha la riduzione del corredo cromosomico in doppia copia a corredo a singola copia. Tramite poi il cosiddetto crossing-over (incrocio esterno), si ha lo scambio e la ricombinazione genetica dei cromosomi, uno dei principali eventi alla base dell’evoluzione degli organismi eucarioti.

 

La meiosi è fondamentale nella riproduzione sessuale, la ricombinazione dell’informazione genetica proveniente dalle cellule di due individui differenti (maschio e femmina) della stessa specie produce risultati ogni volta diversi, e naturalmente diversi anche dai due genitori.

 

Ogni genitore fornisce un corredo cromosomico “semplice” aploide (detto anche “dimezzato”), cellula uovo nella femmina e spermatozoo nel maschio; la fusione (fecondazione) dei due corredi dimezzati (materno e paterno) e “rimescolati” ricostituisce il corredo intero e dà origine ad una singola nuova cellula, detta zigote, che diverrà il nuovo individuo.

 

Fasi della divisione cellulare meiotica

 

Ad una duplicazione del materiale genetico, che avviene nella fase pre-meiotica S, corrispondono due divisioni nucleari:

 

Fase riduzionale: prima divisione meiotica o meiosi I

Fase equazionale: seconda divisione meiotica o meiosi II

 

Fase meiotica S o interfase I

 

Avviene la duplicazione del materiale genetico: da ogni cromosoma risultano due cromatidi fratelli identici, attaccati in corrispondenza dei centromeri mediante molecole di coesina.

 

Meiosi I

Prima fase della Meiosi

 

Profase I

La meiosi I si apre con la profase, un processo più lungo e complicato della profase mitotica. Si suddivide in 5 stadi:

 

Leptotene, in cui il materiale genetico si condensa a formare strutture bastoncellari in forma di filamenti sottili, allungati, non scissi longitudinalmente;

Zigotene, durante il quale avviene la sinapsi dei cromosomi omologhi a formare una struttura denominata bivalente (o tetrade o duplex). L’appaiamento dei cromosomi omologhi avviene grazie ad una struttura submicroscopica proteica, il complesso sinaptinemale;

Pachitene: precoce, in cui si completa l’appaiamento degli omologhi, avanzato, in cui i cromosomi si accorciano, si inspessiscono e avviene il crossing-over, che però ancora non si nota;

Diplotene: in questo stadio i cromosomi omologhi di ciascun bivalente cominciano a separarsi (desinapsi), soprattutto a livello del centromero, per la progressiva scomparsa del complesso sinaptinemale. Tuttavia i due cromatidi di ciascuna coppia di omologhi restano in contatto grazie a connessioni chiamate chiasmi, segni visibili dell’avvenuto crossing-over;

Diacinesi, nel corso del quale i cromosomi completano la loro condensazione e sono chiaramente visibili. Ormai è ben formata la tetrade o bivalente e avviene la dissoluzione della membrana nucleare e del nucleolo.

 

Durante la profase I, inoltre, si sviluppa il fuso, costituito da due coppie di centrioli, situate ai poli opposti della cellula, da cui fuoriescono fibre di microtubuli. Tali fibre agganciano i cromosomi mediante il cinetocore, una piastra proteica situata a livello del centromero. La profase I può durare per giorni o anche più a lungo e occupa il 90% del tempo richiesto per quasi tutta la divisione meiotica.

 

Metafase I

Le fibre del fuso si collegano ai cromosomi: ogni cromosoma, diviso in 2 cromatidi tenuti insieme dal centromero, è legato tramite gli asteridi alle fibre del fuso.

 

Anafase I

A differenza dell’anafase mitotica, durante questa fase i cromatidi fratelli restano attaccati per mezzo dei centromeri, mentre i cromosomi omologhi si staccano e migrano ai poli opposti della cellula. In questo modo si ha un corredo cromosomico aploide proprio perché sono gli omologhi parentali a separarsi.

 

Telofase I

La telofase I può variare a seconda della specie. In seguito alla migrazione dei cromosomi omologhi verso i poli opposti della cellula, si può verificare la formazione della membrana nucleare e la citodieresi con la conseguente scissione cellulare, come avveniva nella mitosi; oppure vi è la semplice migrazione dei cromosomi senza scissione.

 

Interfase

In alcuni casi, terminata la meiosi I, può avvenire l’Interfase (o intercinesi) in cui i cromosomi si despiralizzano; in molte specie si passa invece direttamente dalla telofase I alla profase II.

 

Meiosi II

La seconda divisione meiotica è quasi identica alla mitosi, infatti genera due cellule aploidi, invece che diploidi, perché non è preceduta da un ciclo cellulare adeguatamente fornito di fase S, e quindi avviene in presenza di un corredo cromosomico diploide e non tetraploide.

 

Profase II

Compaiono nuovamente le fibre del fuso che agganciano i centromeri dei cromosomi. Nel caso si sia verificata una scissione durante la telofase I, la membrana nucleare si dissolve affinché i microtubuli del fuso possano attaccarsi ai cromosomi.:)

 

Metafase II

I cromosomi si toccano sulla piastra equatoriale; ogni cromosoma è costituito da due cromatidi fratelli.

 

Anafase II

I centromeri dei cromosomi dei cromatidi fratelli si staccano e i cromatidi si dividono, migrando ai poli della cellula.

 

Telofase II

Ai poli opposti della cellula si cominciano a formare i nuclei e avviene la citodieresi, con la conseguente scissione cellulare e i microtubuli del fuso scompaiono. I quattro nuclei contengono un numero aploide di cromosomi

 

Ricapitolando: nella meiosi si passa da una cellula immatura con patrimonio genetico (corredo cromosomico) diploide 2n con contenuto di cromatina 4C a quattro cellule mature aploidi n con contenuto di cromatina 1C.

 

Sinapsi e crossing-over

 

La sinapsi è quel processo mediante il quale i cromosomi omologhi si mettono in coppia durante la profase I. Ciascun cromosoma è formato da due cromatidi, e quindi quattro cromatidi formano una tetrade. In seguito alla sinapsi degli omologhi può avvenire il crossing-over, un processo mediante il quale i cromosomi omologhi si scambiano parti equivalenti, determinando nuove combinazioni di geni e favorendo l’evoluzione. Il risultato visibile del crossing-over è una struttura a croce chiamata chiasma. In ciascun chiasma i cromosomi omologhi possono scambiarsi segmenti di cromatidi.

 

Meiosi umana

 

Nell’essere umano, come negli altri organismi aventi una riproduzione sessuata, i gameti prima di giungere a maturazione completa, e quindi pronti per la fecondazione, subiscono le due divisioni meiotiche al fine di dimezzare il corredo diploide e renderlo aploide.

 

Nell’uomo avviene la spermatogenesi, al termine della quale giunge a piena maturazione lo spermatozoo, il gamete maschile:

 

spermatogonio → spermatocita I → spermatocita II → spermatidi → spermatozoo

 

Nelle donne avviene l’ovogenesi, al termine della quale giunge a piena maturazione l‘ovulo, il gamete femminile:

 

ovogonio → ovocita I → ovocita II → corpuscolo polare → ovulo + 3 corpuscoli polari (che verranno poi degenerati).

 

Ovviamente nelle cellule somatiche (si intendono per somatiche le normali cellule del soma (corpo) con corredo diploide e non coinvolte quindi nella produzione dei gameti) questi processi non avvengono. La loro riproduzione segue infatti un sistema di duplicazione semplice detto “mitosi”.

 

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Mitosi

 

La mitosi è un processo di riproduzione delle cellule eucariotiche. Il termine mitosi deriva dal greco mìtos, “filo”: nome dovuto all’aspetto filiforme dei cromosomi durante la metafase.

 

La mitosi è molto simile alla meiosi, ma si distingue da essa poiché forma 2 cellule figlie con lo stesso numero di cromosomi della cellula madre, mentre nella meiosi si formano 4 cellule figlie con il corredo cromosomico dimezzato.

 

La mitosi riguarda le cellule somatiche dell’organismo (ossia tutte le cellule fuorché quelle che hanno funzione riproduttiva: i gametociti primari, i quali utilizzano la meiosi) e le cellule germinali ancora indifferenziate.

 

 

La mitosi nel ciclo cellulare

 

Il ciclo cellulare si suddivide in tre fasi: l’interfase, in cui la cellula svolge le sue funzioni vitali e si prepara alla divisione; la mitosi, periodo di gran lunga più breve, in cui la cellula si divide; la citocinesi (citodieresi), cioè la divisione del citoplasma della cellula per formare due cellule figlie identiche tra loro. La mitosi vera e propria è molto piccola rispetto all’intero processo del ciclo cellulare, infatti la maggior parte del processo del ciclo cellulare che si divide in 4 fasi è formato da tre fasi che fanno parte dell’interfase e da una fase che è la mitosi vera e propria.

 

Interfase

Durante l’interfase la cellula svolge le sue specifiche funzioni e si accresce; gli organuli della cellula aumentano e ne permettono la duplicazione. L’interfase si suddivide in tre sottofasi: due fasi di controllo, durante le quali la cellula verifica che il DNA non abbia subito mutazioni gravi (GAP1 e 2), ed una fase di sintesi. Nella fase G1 avviene la sintesi di molecole specifiche della cellula (metabolismo specifico); nella fase S la cellula duplica il suo DNA tramite un processo definito duplicazione del DNA, in cui i cromosomi ottengono, per ciascuno, due cromatidi fratelli identici, che nella fase di massima condensazione sono associati tra loro al livello del centromero. Infine vi è la fase G2, durante la quale avviene la polimerizzazione ed organizzazione per gli organuli e si svolgono gli ultimi controlli dell’integrità del DNA. Se non vi sono mutazioni o alterazioni gravi si procede con la mitosi vera e propria.

 

Fasi della Mitosi

La mitosi si divide in varie fasi chiamate:

 

– profase

– prometafase

– metafase

– anafase

– telofase

– citodieresi

 

Profase

In questa fase vi è la condensazione della cromatina, che avviene grazie alla presenza di proteine istoniche che fungono da centri primari di organizzazione del riavvolgimento del DNA (primo ordine di spiralizzazione) e della topoisomerasi II, che, oltre alla sua funzione catalitica, agisce come centro di organizzazione del secondo ordine di spiralizzazione. Segue un terzo ordine di cui non si conoscono le proteine implicate; forse è conseguenza della tensione accumulata dalle precedenti spiralizzazioni. Questo grosso superfilamento viene impaccato formando delle anse che si riuniscono formando il cromosoma visibile. Ogni cromosoma visibile (che negli esseri umani ha la tipica forma a X ad eccezione del piccolo cromosoma sessuale y) è composto in realtà da due cromatidi fratelli identici, i quali possono essere considerati a loro volta un cromosoma. Intanto il centrosoma si duplica ed entrambi cominciano a dirigersi ai poli opposti della cellula. Da essi si originano i microtubuli (filamenti formati da dimeri di sub-unità proteiche tubulina alfa e beta) che andranno a formare il fuso mitotico, la struttura che dirigerà tutti i successivi movimenti dei cromosomi. La durata media di questo meccanismo di riproduzione cellulare varia in media, negli organismi superiori, dalle 15 alle 30 ore.

 

Prometafase

 

  1. a) I microtubuli cromosomici si collegano al cinetocore del cromosoma

 

  1. b) I cromosomi si muovono verso l’equatore del fuso

 

Metafase

Questa fase inizia attraverso una sub-fase (chiamata prometafase) in cui avviene “l’improvvisa” dissoluzione della membrana nucleare, che si frammenta in tante vescicolette. Questo processo viene innescato dalla fosforilazione, attraverso delle chinasi, delle proteine delle lamine (filamenti intermedi) che costituiscono la lamina nucleare; in conseguenza della fosforilazione i filamenti si dissociano negli elementi costitutivi.

 

I due centrosomi, giunti ai poli opposti della cellula, agiscono come centri di organizzazione microtubulare, catalizzando l’allungamento ed assicurando il corretto orientamento dei microtubuli che andranno a legarsi ai cromosomi in una regione chiamata cinetocore. Ogni centrosoma si lega ad uno dei due cromatidi fratelli per ogni cromosoma. In questa fase si possono verificare degli errori e due microtubuli si possono agganciare allo stesso cromatidio dando poi origine ad una cellula figlia con un diverso numero di cromosomi che in genere è mutilata e non vitale.

 

Le coppie di cromatidi vengono portate nella parte mediana della cellula dove si allineano formando la piastra equatoriale, in cui un piano immaginario, passante per i centromeri, divide le coppie di DNA. È questo il momento più favorevole per lo studio dei cromosomi, che sono ora al massimo della loro spiralizzazione (condensazione) ed affiancati ordinatamente lungo la piastra equatoriale posta al centro della cellula.

 

Anafase

Durante l’anafase, i cromatidi fratelli si separano tra loro e migrano verso i due centrosomi ai poli opposti della cellula. Si riconoscono due momenti, chiamati anafase A e anafase B. Nella prima si assiste alla separazione dei due cromatidi fratelli ad opera di un enzima, chiamato separasi, con relativa migrazione degli stessi grazie a proteine motorie (tipo dineine citoplasmatiche) presenti al livello del cinetocore. Nell’anafase B si assiste al reciproco scorrimento dei microtubuli polari del fuso mitotico con conseguente allontanamento dei due centrosomi verso direzioni opposte. Pertanto si ottiene il ripristino, per ogni polo, del numero originario di cromosomi.

 

Telofase

In quest’ultima fase della mitosi, i cromosomi si despiralizzano (decondensano). Intorno ai due nuovi complessi cromosomici ricompaiono le membrane nucleari e gli organuli si ricompongono. La telofase si conclude con una sottofase: la citodieresi, in cui si separa il citoplasma in modo equivalente in entrambe le nuove cellule. La cellula si divide al centro formando due cellule figlie, esattamente identiche alla cellula madre ma più piccole. Questo avviene grazie ad un anello di actina creatosi al centro della cellula madre che, contraendosi, stringe la cellula al centro. A tal punto le proteine specializzate operano la fusione e la separazione della membrana in punti specifici e le due cellule si separano.

 

In alcune cellule si verifica una mitosi mutilata: la telofase non avviene e si accumulano all’interno di uno stesso nucleo di una stessa cellula da due ad alcune decine di corredi cromosomici. Questo tipo di cellule si chiama plasmodio. L’esempio principale sono i protozoi del genere plasmodium come il P. malariae. Anche cellule umane vanno incontro a questo processo o patologicamente, come le cellule tumorali, o fisiologicamente come nel megacariocita.

 

Citocinesi

 

E il processo che consente alla cellula di dividersi in 2, separando in citoplasma in due parti uguali.

 

 

Follicologenesi

 

In biologia, follicologenesi è la maturazione dei follicoli.

 

Al contrario della spermatogenesi maschile che può durare in modo indefinito, la follicologenesi finisce quando i follicoli nelle ovaie finiscono. La fine dei follicoli determina l’inizio della menopausa.

 

Introduzione

 

Il ruolo primario dei follicoli è il supporto degli ovociti. Dalla nascita, le ovaie di una femmina umana contengono un numero di follicoli primordiali, immaturi. Questi follicoli contengono un similare ovocita immaturo. Una parte di follicoli iniziano la follicologenesi. La loro crescita finirà con la morte o con l’ovulazione (il processo in cui l’ovocita lascia il follicolo).

 

In circa un anno, il follicolo primordiale passa una serie di critici cambiamenti in aspetto, sia istologico sia ormonale. In due terzi dei casi, i follicoli si sono trasformati in follicoli terziari o antrali. Questi follicoli diventano dipendenti dagli ormoni secreti dal corpo in cui risiedono, causando un sostanziale incremento delle nascite.

 

Dopo un ciclo di poco più di 10 giorni, la maggior parte del gruppo originale di follicoli sono morti (il processo è noto come atresia). Il resto dei follicoli entra nel ciclo mestruale, competendo tra loro fino a che non rimane un solo follicolo. Il follicolo prevalente si rompe e rilascia l’ovocita (che nel frattempo si è evoluto fino a diventare un ovocita secondario) morendo.

 

Fasi di sviluppo

 

Al quinto mese di sviluppo fetale, il numero di follicoli primordiali è molto grande: infatti ve ne sono all’incirca 7 milioni. Ma già alla nascita il loro numero si riduce, arrivando a circa 1 milione, mentre all’inizio della pubertà la donna ha non più di 300.000 follicoli primordiali.

 

Prima di ogni ciclo mestruale, indipendentemente dall’azione ormonale, circa 10-15 follicoli primordiali intraprendono la strada della maturazione, divenendo follicoli primari.

 

Follicolo primario (unilaminare): l’epitelio follicolare (detto granulosa), da pavimentoso semplice diviene cubico semplice. L’ovocita a questo punto secerne particolari proteine come le ZIP 1, ZIP 2 e ZIP 3 che si andranno ad interporre tra la membrana plasmatica dell’ovocita e lo strato di cellule follicolari formando così la zona pellucida, molto importante nel processo di fecondazione.

 

Follicolo primario (multilaminare): la granulosa prolifera, andando a costituire un epitelio composto. Ne consegue che le cellule follicolari emettono prolungamenti citoplasmatici che attraversano la zona pellucida al fine di entrare in comunicazione con l’ovocita mediante giunzioni GAP e desmosomiali.

In contemporanea, nell’utero, avviene la mestruazione, mentre a livello dell’ovaio inizia il ciclo ovarico, con la sua prima fase (fase follicolare), che corrisponde al proseguimento della maturazione del follicolo primario, questa volta però grazie alla presenza degli ormoni FSH ed LH, prodotti dall’adenoipofisi.

 

Quindi, si hanno:

 

Follicolo secondario (antrale): gli spazi intercellulari presenti tra le cellule della granulosa si fondono in un unico grande spazio, detto antro follicolare, pieno di liquido secreto dalle stesse cellule della granulosa. Per effetto di ciò, l’ovocita primario (insieme a qualche strato di granulosa che ancora lo ricopre), è dislocato ad un lato del follicolo, a formare il cumulo ooforo. Le cellule dello stroma connettivale dell’ovaio intervengono a far parte del follicolo, circondandolo a formare la teca follicolare, divisa in teca interna (ghiandolare, produce estrogeni per induzione dell’ormone FSH) ed in teca esterna (dall’aspetto tipico del tessuto connettivo).

 

Follicolo terziario (preovulatorio, o “di Graaf”): per effetto dell’ormone luteinizzante (LH),prodotto dall’ipofisi anteriore, il cumulo ooforo si distacca e apparentemente galleggia nell’antro follicolare. Ad una estremità del follicolo si forma una sporgenza, lo stigma, dal quale uscirà l’ovocita.

 

Poco prima dell’ovulazione (14º giorno del ciclo ovarico) picchi di LH ed FSH (il cosiddetto picco preovulatorio) favoriranno il completamento della meiosi I dell’ovocita primario, che, grazie ad una citodieresi asimmetrica produce un ovocita secondario e un globulo polare, inerte.

 

A sua volta, l’ovocita secondario inizia la meiosi II, interrotta però alla metafase.

 

È importante notare che dei 10-15 follicoli primordiali che tentano la maturazione, solo uno di essi la completa, ed è quello che riceve maggiori quantità di FSH ed LH. Si instaura quasi un circolo vizioso: se per caso uno dei follicoli riceve inizialmente (e fortuitamente) maggiori quantità di gonadotropine, esso esprimerà più recettori per queste ultime, ricevendo ancora più ormoni e così via. Il resto dei follicoli degenera (atresia follicolare).

 

Con l’ovulazione, l’ovocita secondario viene espulso ed accolto nelle tube ovariche (più poche cellule della granulosa, che vanno a costituire la corona radiata attorno all’ovocita).

 

Il resto del follicolo viene invaso da vasi ed andrà a formare il Corpo luteo, che produrrà estrogeni (da parte delle cellule ex-teca) e progesterone (da parte delle cellule della ex-granulosa).

 

Se non c’è fecondazione, il corpo luteo degenera dopo 10-15 giorni, formando il corpo albicante. Se c’è fecondazione, la produzione ormonale andrà avanti fino alla formazione della placenta.

 

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