I blog di Alessioempoli

Data 19 gennaio 2016

DONNA – 5°

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GRAVIDANZA (2°)

 

 

ARGOMENTI TRATTATI

 

 

– Apoplessia utero-placentare

– Polidramnios

– Oligoidramnios

– Gravidanza gemellare

– Cerchiaggio- incompetenza cervicale

– Amnios

– Corion

– Preeclampsia

– Eclampsia

– Amnioressi

– Amniocentesi

– Sindrome di Ballantyne

– Sindrome di Hellp

– Sviluppo prenatale umano

– Ecografia ostetrica

– Idrocefalo

– Spina bifida

– Sindrome di Arnold-Chiari

– Malattia di Hurler

– Cromosoma X

– Schisi vertebrale

– Caratteri legati al sesso

– Determinazione del sesso

– Ermafroditismo

– Intersessualità

 

 

Apoplessia utero-placentare

 

L’apoplessia utero-placentare o sindrome di Couvelaire (o utero di Couvelaire) è un’emergenza medica che complica il terzo trimestre di gravidanza e rappresenta la forma più grave di distacco intempestivo di placenta. Si caratterizza per emorragia massiva che da retro-placentare, penetra ed infarcisce il miometrio fino allo spazio intra-peritoneale.

 

Eziologia e patogenesi

 

I fattori e le condizioni di rischio sono gli stessi del distacco intempestivo di placenta; l’apoplessia utero-placentare è la conseguenza dell’infarcimento ematico del miometrio con conseguente stravaso emorragico nella cavità peritoneale. Conseguentemente all’estesa emorragia e al consumo dei fattori della coagulazione, le pazienti sviluppano uno stato di shock emorragico e possono andare incontro ad exitus.

 

Profilo clinico

 

La donna gravida manifesta progressivamente i tipi segni e sintomi del distacco intempestivo di placenta. Sovente la presentazione è caratterizzata da contrazioni uterine continue e parossistiche, con perdite ematiche vaginali da scarse ad abbondanti. Nei casi di apoplessia, l’ipotensione e la tachicardia sono più marcati, segno di shock imminente. La sofferenza fetale, testimoniata dal tracciato cardiotocografico, è tale da poter condurre alla morte.

 

Profilo diagnostico

 

Il sospetto di apoplessia uterina è posto nel momento di cui un distacco intempestivo di placenta produca effetti sistemici (anemizzazione, ipotensione, tachicardia, shock) maggiori di quelli attesi; la diagnosi pre-operatoria è supportata dall’eventuale riconoscimento ecografico di distacco di placenta, sofferenza fetale, infarcimento emorragico miometriale e/o liquido libero in cavità peritoneale. La diagnosi definitiva è posta in corso di taglio cesareo.

 

Terapia

 

Il sospetto diagnostico di distacco di placenta grave conduce inevitabilmente a taglio cesareo. Poiché nei casi di apoplessia utero-placentare i trattamenti farmacologici (metisergide, carbetocina, sulprostone) possono non essere sufficienti, è talora necessario eseguire un’embolizzazione o legatura selettiva dei rami delle arteria uterina o una sutura di B-Lynch. In casi non responsivi, può essere necessaria l’isterectomia.

 

1-250 K

 

 

Polidramnios

 

Il polidramnios è una condizione in cui l’indice del liquido amniotico (AFI) è superiore a 250mm, o la tasca massima è superiore a 8cm.

 

Eziologia

 

Le cause di polidramnios si distinguono in:

 

Da aumentata produzione urinaria

 

Questo è il caso del diabete gestazionale, specialmente in caso di macrosomia fetale.

 

Da ridotta deglutizione fetale

 

In alcune patologie del tratto gastrointestinale, quali le ostruzioni (ad esempio atresia esofagea con fistola e atresia del duodeno, mentre le ostruzioni del basso tratto intestinale non provocano solitamente polidramnios).

 

Di solito il polidramnios si presenta a partire dalla 26ª settimana, ma non sempre è possibile porre il sospetto in utero: infatti le ostruzioni del tratto gastrointestinale sono tra le poche patologie che vengono identificate in utero in meno del 20% dei casi (l’ecografia non fa diagnosi di ostruzione in più dell’80% dei casi).

 

Molto raramente il polidramnios è legato a patologie neuromuscolari, che comportano ridotta deglutizione. In questo caso, l’osservazione dei movimenti fetali basta per escludere questa condizione rarissima.

 

Anche l’anencefalia può essere causa di polidramnios, perché comporta la ridotta deglutizione da parte del feto affetto. Questa patologia rara e letale viene però già esclusa dall’ecografia del primo trimestre.

 

Da malattie infettive in gravidanza

 

Può essere utile richiedere i comuni esami infettivi, anche se non si tratta di una causa frequente di polidramnios.

 

Da gravidanza gemellare

 

Nella gravidanza gemellare monocoriale, complicata da sindrome da trasfusione feto-fetale (15% dei casi), il feto ricevente produce più urina per compensare l’aumento del volume del sangue, che arriva in eccesso dall’altro gemello.

 

Complicanze

 

Il polidramnios di per sé non è dannoso per il bambino, ma può comportare un maggior rischio di parto pretermine. Per questo, nei casi in cui il polidramnios è particolarmente grave (ad esempio al di sopra di 350-400ml) o comporta sintomi da ingombro (cioè la madre non riesce a respirare) si può eventualmente decidere per lo svuotamento (“amnioriduzione”).

 

2-83 K

 

 

Oligoidramnios

 

L’oligoidramnios è una condizione della gravidanza caratterizzata dalla presenza di una riduzione quantitativa del liquido amniotico. È la situazione contraria del polidramnios.

 

Eziologia

 

L’oligoidramnios è causato da ridotta produzione di liquido amniotico, come in corso di stress e bassa assunzione di liquidi da parte della madre, aumentato riassorbimento, alterata permeabilità delle membrane, come in corso di infezioni vaginali, rottura delle membrane, ritardo di crescita del feto e patologie malformative fetali, specialmente a carico dell’apparato urinario. E’ parafisiologico nella tarda gravidanza, manifestandosi con una lieve riduzione del volume di liquido amniotico.

 

Complicanze

 

La bassa quantità di liquido amniotico non è in grado di permeare i polmoni fetali, causando atelettasie anche gravi ed immaturità polmonare. Inoltre, mancando la componente protettiva del liquido amniotico, il feto è schiacciato contro le pareti uterine, con ridotti movimenti fetali e patologie malformative conseguenti come il piede torto congenito.

 

3-88 K

 

 

Gravidanza gemellare

 

La gravidanza gemellare è caratterizzata da un numero di feti superiore ad uno. Si parla di gravidanza gemellare o bigemina quando i feti sono due; di gravidanza trigemina con tre feti; di gravidanza quadrigemina o pentagemina quando i feti sono quattro o cinque.

 

Esistono dei fattori che danno una predisposizione allo sviluppo di una gravidanza gemellare:

 

– età materna elevata,

– ereditarietà (presenza già in famiglia di parti gemellari),

– nazionalità (rare nei paesi asiatici più frequenti in alcuni paesi africani),

– uso di farmaci che stimolano l’ovulazione nella cura dell’infertilità,

– le metodiche di procreazione medicalmente assistita (PMA)

 

La gravidanza può essere dizigotica e quindi ci sono due uova fecondate da due spermatozoi diversi (a volte può essere un coito differente e quindi si formano due gemelli da padri diversi) o monozigotica e quindi una cellula uovo fecondata da uno spermatozoo che poi va incontro a divisione successiva. Se la divisione dello zigote (cellula uovo fecondata) si ha entro 60 ore dalla fecondazione si avranno due placente e due sacchi amniotici. Si definisce quindi una gravidanza bicoriale biamniotica. Se la divisione dell’embrione avviene tra il 4º e 8º giorno dalla fecondazione si avrà una sola placenta: gravidanza monocoriale biamniotica. Se la divisione avviene dopo l’8º giorno ma prima del 13° si avrà una sola placenta ed un solo sacco amniotico: gravidanza monocoriale monoamniotica. Se la divisione si ha dopo il 13º giorno dalla fecondazione si formano i gemelli congiunti o siamesi.

 

La diagnosi di gravidanza multipla può essere fatta con certezza a circa 7 settimane di gravidanza con l’esame ecografico.

 

4-147 K

 

5-77 K

 

 

Cerchiaggio – Incompetenza cervicale

 

11-234 K

 

12-243 K

 

13-119 K

 

14-170K

 

15-245 K

 

16-180 K

 

17-275 K

 

18-265 K

 

19-272 K

 

20-181 K

 

21-231 K

 

22-158 K

 

23-286 K

 

24- 266 K

 

25-268 K

 

26-268 K

 

27-164 K

 

28-205

 

29-160 K

 

30-170 K

 

31-229 K

 

32-236 K

 

33-272 K

 

34-184 K

 

35-155 K

 

 

 

 

Amnios

 

L’amnios è un annesso embrionale che forma una sacca membranosa che circonda e protegge l’embrione. È presente nei rettili, uccelli e mammiferi, chiamati quindi Amniota; non è presente negli anfibi e nei pesci, chiamati quindi anamni.

 

Nell’uomo

 

Nell’embrione umano gli stadi più precoci della formazione dell’amnios non sono stati osservati; nel più giovane embrione studiato l’amnios era già presente in forma di una sacca chiusa apparendo nella massa cellulare interna come una cavità. Questa cavità presenta in alto un singolo strato di cellule ectodermali appiattite, l’ectoderma amniotico, mentre il pavimento è costituito dall’ectoderma prismatico del disco embrionale. Esternamente all’ectoderma amniotico vi è uno strato sottile di mesoderma, in continuità con quello appartenente alla somatopleura ed è direttamente connesso con linea mesodermica del corion.

 

La sua formazione è imputabile principalmente alla secrezione attiva da parte della membrana amniotica, alle vie urinarie del feto ed a quelle respiratorie, oltre che ad altri organi fetali. Poiché l’amnios è continuamente ricambiato, il suo riassorbimento avviene per mezzo degli apparati respiratori del feto, per deglutizione o per intermediazione della membrana amniotica stessa.

Appena formatosi, l’amnios è in contatto con il corpo dell’embrione ma, dopo circa quattro-cinque settimane ha inizio l’accumulo del liquido amniotico che aumentando in volume provoca l’espansione dell’amnios sino a farlo aderire alla superficie interna del corion. La rottura dell’amnios normalmente avviene a termine di gravidanza, ma può succedere che avvenga anticipatamente, portando complicanze per la madre (rischio di infezioni e distacco della placenta) e per il nascituro (oligoidramnios, prematurità, infezioni, sofferenza fetale).

La quantità di liquido amniotico aumenta fino al sesto-settimo mese di gravidanza, prima di diminuire lievemente; alla fine della gravidanza la quantità di liquido sarà pari a circa 800 ml. La presenza del liquido consente libertà di movimento al feto durante gli ultimi stadi della gravidanza, riducendo nel contempo il rischio di danni e traumi: esso ha quindi una funzione sia meccanica, come visto, ma ha altresì una funzione immunologica e biochimica.

 

Nel liquido amniotico vi è anche una parte solida (circa 1%), costituita di urea, sali inorganici, una piccola quantità di proteine, tracce di zuccheri e ormoni, oltre ad un accumulo di cellule esfoliate derivate dall’epitelio del feto e dalle sue mucose e soprattutto preziosissime e rare cellule staminali amniotiche.

 

Cellule staminali amniotiche

 

Numerose ricerche hanno dimostrato anche l’esistenza di cellule staminali totipotenti, molto simili alle cellule embrionali ma che possono essere utilizzate senza i problemi etici connessi alla distruzione di un embrione. Recentemente è stato anche dimostrato che le cellule staminali amniotiche possono addirittura ridiventare cellule staminali embrionali, con tutte le caratteristiche biologiche delle staminali embrionali ma senza i problemi etici e di stabilità genomica delle embrionali stesse .Si tratta delle cellule staminali amniotiche, potenzialmente utili in futuro per la cura di molte patologie e che possono essere ricavate dal campione residuo prelevato per l’esame di diagnosi prenatale: l’amniocentesi. Alcune banche private nel mondo propongono la conservazione a pagamento ad uso autologo delle cellule staminali amniotiche ossia per le esigenze del nascituro: la pratica, tuttavia, è generalmente limitata alle donne gravide che devono già sottoporsi ad amniocentesi. Numerosissimi studi sono in corso per esplorare le molte possibilità di impiego, dalle malattie degenerative alla chirurgia ricostruttiva, dai problemi cardiaci a quelli della retina.

 

36-199 K

 

 

Corion

 

Il corion è la membrana più esterna dell’uovo fecondato, composta da due parti, che si distinguono tra loro nel corso del secondo mese di vita intrauterina: corion villoso, o frondoso (chorion frondosum), nel quale i villi coriali si allungano e si ramificano, corrispondente alla zona di inserzione dell’uovo che dà luogo alla placenta ed alla membrana coriale, situata tra l’amnios internamente e la decidua esternamente, e corion liscio, o calvo (chorion laeve), nel quale i villi coriali si atrofizzano. Il corion inoltre protegge l’embrione.

 

Nei mammiferi placentati esso circonda la cavità interna dell’embrione e diventerà parte costitutiva della placenta. Secerne inoltre HCG. La cavità coriale nasce del magma reticolato, dopo che esso è stato sostituito da liquido, è detto anche celoma extraembrionale. Al 13º giorno il disco germinativo al quale sono attaccati dorsalmente l’amnios e ventralmente il sacco vitellino è sospeso nella cavità coriale grazie al peduncolo embrionale. Nel terzo mese di gravidanza vengono a formarsi, in quella che poi nella placenta sarà chiamata piastra coriale, gruppi di villi detti cotiledoni e compaiono dei setti deciduali, detti setti intercondiloidei o setti placentari, che si insinuano tra i gruppi di villi. Inoltre lungo il contorno di questa zona si forma un seno venoso materno, detto seno marginale o coronarico, , portando così alla formazione della placenta.

 

La parte del corion che non entra a far parte della placenta costituisce uno strato di tessuto connettivo fibroso denso. La cavità coriale scompare in seguito all’adesione dell’amnios al corion, per la pressione dovuta all’aumento del volume di liquido amniotico.

 

 

Preeclampsia

 

La preeclampsia, nota anche come gestosi, è una sindrome caratterizzata dalla presenza, singola o in associazione, di segni clinici quali edema, proteinuria o ipertensione in una donna gravida. Dalle iniziali delle parole inglesi di questi tre sintomi (Edema, Proteinuria, Hypertension) è stata coniata la sigla EPH, con la quale si indicava la concomitante presenza di questa triade sintomatologica (gestosi trisintomatica). Venivano inoltre adoperate le sigle EH per indicare la presenza di edema e ipertensione (gestosi bisintomatica di tipo EH) e PH per indicare la presenza di proteinuria e ipertensione (gestosi bisintomatica di tipo PH). Infine si potevano contemplare le così dette gestosi monosintomatiche di tipo E, P, e H a seconda del sintomo riscontrato.

Poiché numerosissime casistiche raccolte nel corso degli anni dimostrarono l’aspecificità degli edemi (appannaggio di numerosissime gravidanze fisiologiche e perfino assenti in alcune forme severe di gestosi), si è deciso di modificare la denominazione della sindrome e di darne una definizione ed una classificazione più aderente alla realtà clinica, comprendendola nel più grande ambito dei fenomeni ipertensivi che possono interessare la paziente gravida.

 

37-171 K

 

Classificazione

 

Sono state proposte molte classificazioni delle sindromi ipertensive in gravidanza ed ognuna di esse presenta pregi e difetti. La più esauriente ed utilizzata oggi è la classificazione del National High Blood Pressure Education Program nella sua versione II. Tutte queste classificazioni possiedono tuttavia dei punti in comune che definiscono due gruppi di ipertensione arteriosa:

 

A

– Forme indotte dalla gravidanza

– Ipertensione gestazionale

– Preeclampsia

– Eclampsia

– Sindrome HELLP

 

B

– Forme croniche preesistenti alla gravidanza o riscontrate prima della 20ª settimana di età gestazionale

 

Ipertensione gestazionale (IG)

Si parla di ipertensione gestazionale quando l’aumento pressorio è riscontrato dopo la 20ª settimana di gravidanza in donne precedentemente normotese, in assenza di proteinuria e di altri segni di coinvolgimento sistemico.

 

Preeclampsia (PE)

Si parla di preeclampsia quando l’incremento pressorio rilevato dopo la 20ª settimana di gestazione in donne precedentemente normotese, si accompagna a proteinuria circa 0,3 g/l in un campione delle 24h.

 

Eclampsia

Si parla di eclampsia quando alla sintomatologia classica si associano crisi convulsive.

 

Sindrome HELLP

La sindrome HELLP è caratterizzata, come evidenzia lo stesso acronimo HELLP (H=hemolysis, E=elevated, L=liver enzimes, L=low, P=platelets) da emolisi, aumento del valore sierico degli enzimi epatici, piastrinopenia.

 

Eziopatogenesi

 

L’eziopatogenesi di questa sindrome non è ancora nota, tuttavia sin dal 1972 Page formulò alcune ipotesi, basate su osservazioni sperimentali, che hanno permesso di comprendere meglio l’evoluzione della malattia. Tali osservazioni furono poi ampliate da Zeeman, Dekker et al. negli anni ’90, ottenendo un quadro più completo della fisiopatologia di questa sindrome. Secondo questi autori, alcuni fattori come ipertensione essenziale preesistente, patologie renali preesistenti, eccessivo incremento ponderale durante la gravidanza, diabete e fattori immunologici innescherebbero un circolo vizioso che porterebbe alla evoluzione del quadro tipico della preeclampsia.

 

Ricerche più recenti hanno dimostrato che un elemento fondamentale nel determinismo della preeclampsia è rappresentato da alterazioni a carico della placenta.

 

La presenza del feto non è necessaria, è sufficiente la presenza del trofoblasto in condizioni di vitalità, come dimostra l’osservazione di casi di preeclampsia in donne portatrici di mola vescicolare non tempestivamente riconosciuta. Nelle donne sane si hanno modificazioni del numero e del calibro delle arterie spirali che portano il flusso ematico uterino da 50 ml/min intorno alla 9ª-10ª settimana di gestazione, a 500 ml/min a termine di gravidanza. Nelle pazienti preeclamptiche il flusso placentare risulta sensibilmente ridotto. Il motivo di questa ipoperfusione sembrerebbe risiedere nell’inadeguata invasione delle arterie spirali della decidua e del miometrio da parte del citotrofoblasto durante la fase di placentazione. Questo fenomeno provocherebbe, inoltre, una diminuita reattività alle catecolamine endogene causando una marcata riduzione del calibro delle arterie utero-placentari. Tutto ciò impedisce la formazione di un distretto circolatorio a bassa resistenza e ad alta capacità che irrora lo strato intervilloso.

 

Anche se l’ischemia placentare sembra avere un ruolo preponderante, numerosi altri fattori concorrono nella patogenesi della malattia. Dai dati provenienti dal Reproductive genetics Program dell’Università dello Utah si evince una predisposizione familiare a sviluppare la preeclampsia. Il gene AGT235 sembra essere responsabile dell’invio di un segnale anomalo alla placenta durante la formazione del letto vascolare. Kevin H., O’ Shaughnessy et al. hanno dimostrato che una mutazione del gene che codifica per il Fattore V di Leiden, oltre a predisporre la paziente a gravi complicanze ostetriche come infarti placentari, distacco intempestivo di placenta, trombosi venosa profonda ed embolia polmonare, predispone anche alla preeclampsia. Le placente di pazienti preeclamptiche si presentano ridotte di volume; il loro quadro anatomopatologico è caratterizzato da microtrombosi diffuse con zone infartuate, più o meno estese, e da calcificazioni. Questa osservazione ha portato i ricercatori ad indagare sui fenomeni apoptotici a carico del trofoblasto conseguenti all’ischemia placentare.

 

38-236 K

 

39-488 K

 

Dati di laboratorio

 

Proteinuria: di solito non selettiva; la sua entità dipende dalla gravità della lesione renale ed è correlata ad una prognosi fetale sfavorevole.

Iperuricemia: anch’essa legata alla gravità delle lesioni renali ed alla prognosi fetale; spesso precede l’insorgenza del quadro clinico.

Ipocalciuria (riduzione della concentrazione di calcio nelle urine sotto i valori normali)

Riduzione dei livelli di antitrombina III nel sangue.

 

Diagnosi differenziale

 

La preeclampsia-eclampsia deve essere distinta da molte altre patologie, quali l’ipertensione cronica, la malattia renale cronica, le neuropatie associate a convulsioni, la porpora trombotica trombocitopenica, la sindrome da anticorpi antifosfolipidi e la sindrome emolitico-uremica. Deve essere sempre presa in considerazione nelle donne gravide dopo la ventesima settimana di gestazione. La diagnosi risulta difficile in presenza di una patologia preesistente come l’ipertensione.

 

Complicanze

 

La complicanza più grave della preeclampsia è l’eclampsia. Studi effettuati nel Regno Unito riportano un’incidenza di 1 caso su 2000 gravidanze, con associata mortalità materna dell’1,8%. La sindrome HELLP è più comune (circa 1 su 500 gravidanze), ma anch’essa è rischiosa per la vita e rappresenta un’emergenza medica che richiede la pronta interruzione della gravidanza. L’emorragia cerebrale che può verificarsi in caso di eclampsia è potenzialmente letale.

 

Terapia

 

L’espletamento del parto sembra essere l’unica terapia realmente efficace nel ridurre l’ipertensione materna e questo conferma ulteriormente il ruolo della placenta nel determinismo di questa patologia.

 

Solfato di magnesio

In alcuni casi, il solfato di magnesio può essere utilizzato per via endovenosa nelle donne con preeclampsia-eclampsia per prevenire le convulsioni, stabilizzandone temporaneamente le condizioni cliniche; nel contempo si usano corticosteroidi per promuovere la maturazione polmonare del feto. L’uso del solfato di magnesio è stato proposto fin dal 1955 L’evidenza clinica che ha supportato l’uso del solfato di magnesio è giunta dallo studio MAPGIE. Quando il parto deve essere indotto prima della trentasettesima settimana di gestazione, è opinione condivisa che vi siano per il neonato dei rischi aggiuntivi legati alla prematurità, che richiedono particolare attenzione.

 

Fattori dietetici e nutrizionali

Dagli studi effettuati è emerso che né i supplementi proteico-calorici, né la riduzione delle proteine nella dieta hanno effetti sull’incidenza della preeclampsia. Altri studi riguardanti la supplementazione dietetica con antiossidanti, come le vitamine C ed E, non hanno dimostrato effetti protettivi sull’incidenza di preeclampsia. Secondo i ricercatori Padayatty and Levine del National Institute of Health statunitense, tuttavia, nello studio precedentemente citato era stato sottovalutato l’effetto di sostanze come l’acido ascorbico, le cui concentrazioni plasmatiche non erano state riportate dagli autori e potevano quindi essere simili tra il gruppo di trattamento e quello di controllo. Inoltre le dosi somministrate, pari a un grammo al giorno, sempre secondo i due ricercatori sarebbero state insufficienti ad aumentare adeguatamente i livelli plasmatici e intracellulari di ascorbato e gli studi avrebbero dovuto prevedere dosaggi più alti di vitamina C per mostrarne gli effetti benefici. Anche bassi livelli di vitamina D potrebbero costituire un fattore di rischio per la preeclampsia. La supplementazione di calcio in donne con basse concentrazioni di questo elemento nella dieta non riduce l’incidenza di preeclampsia, ma diminuisce la frequenza di complicanze gravi. Bassi livelli di selenio nel sangue sono associati con una maggiore incidenza di preeclampsia rispetto ai controlli. Anche per altre vitamine è stato dimostrato un ruolo nell’incidenza delle malattia.

 

Aspirina

La prevenzione della preeclampsia con acido acetilsalicilico (Aspirina) è ancora oggetto di dibattito per quanto riguarda l’efficacia e la posologia. Generalmente si utilizza nelle donne a rischio, a dosaggi di 60-150 mg/die. Questo approccio è basato sull’osservazione che l’acido acetilsalicilico a bassi dosaggi inibisce l’aggregazione piastrinica e favorisce lo stato vasodilatativo. Gli studi compiuti, però, non danno risultati univoci.

 

In maniera favorevole, pur con precise indicazioni, si sono espressi l’American college of obstetricians and gynecologists, la World health organization, il National institute for health and clinical excellence, l’American heart association, l’American stroke association e l’American academy of family practice.

 

Prevenzione

 

Uno studio scientifico del 2000, e studi successivi, hanno suggerito che una maggiore esposizione allo sperma del partner (sia tramite ingestione da fellatio che attraverso altre modalità di rapporto sessuale) da parte delle gestanti può ridurre il rischio della sindrome preeclamptica e quindi dell’eclampsia.

 

Ciò sembrerebbe legato all’induzione di un fattore di tolleranza per l‘HLA (complesso maggiore di istocompatibilità) del feto, che si presenta a tutti gli effetti come un “corpo estraneo” per il sistema immunitario materno, tramite l’ingestione di HLA paterno contenuto nel liquido seminale.

 

 

Eclampsia

 

L’eclampsia è una grave patologia della gravidanza, potenzialmente letale, caratterizzata da convulsioni. Essa rappresenta la complicanza più temibile della preeclampsia, una sindrome che può insorgere dopo la ventesima settimana di gravidanza e che si manifesta con edema, proteinuria ed ipertensione arteriosa. La sindrome eclamptica può manifestarsi prima, durante o dopo il parto.

 

La parola “eclampsia” deriva dal greco antico eklampo che comunemente significa risplendere, brillare (di lampi, armi, fuoco) ma che è utilizzata da Ippocrate a proposito di attacchi febbrili improvvisi e violenti .

 

Eziologia

 

L’eziologia è sconosciuta. Data la rapida risoluzione della preeclampsia/eclampsia col parto, si suppone nella sua patogenesi siano implicati fattori derivati dalla placenta che portino alla permeabilità vascolare con proteinuria ed edema, disfunzione endoteliale e vasocostrizione con ipertensione e allo stato trombofilico. Aberrazioni placentari sono state riscontrate nelle pazienti con eclampsia, tra cui la trasformazioni delle arteriole in grossi vasi privi di muscolatura liscia, lo squilibrio tra fattori angiogenici ed antiangiogenici, lo sviluppo vascolare incompleto della placenta.

 

Patogenesi

 

La patogenesi delle convulsioni eclamptiche è tuttora sconosciuta. Le metodiche di imaging cerebrale mostrano anomalie, come l’edema vasogenico, simili a quelle riscontrate nell’encefalopatia ipertensiva. Sembra comunque coinvolto un meccanismo multifattoriale legato alle modificazioni vascolari ed ematologiche tipiche della patologia.

 

 

Complicanze

 

Materne

Le donne colpite da eclampsia o preeclampsia grave possono manifestare, dopo il parto, una aumentata incidenza di insufficienza renale e di disfunzioni epatiche.

 

Sono inoltre frequenti le alterazioni della coagulazione quali riduzione del fibrinogeno, aumento del tempo di protrombina e presenza in circolo di prodotti di degradazione della fibrina. In alcuni casi può svilupparsi una sindrome emolitico-uremica,caratterizzata dall’associazione di anemia emolitica, microangiopatia, trombocitopenia e insufficienza renale.

 

I disturbi visivi che si manifestano nell’eclampsia possono culminare nella cecità assoluta, in molti casi reversibile, dovuta sia a fattori locali (vasocostrizione delle arterie retiniche) sia all’edema del tessuto nervoso a livello della corteccia occipitale. Una rara complicanza è la rottura della capsula epatica,associata a significativa mortalità materna e fetale, che richiede un trattamento chirurgico urgente.

 

La mortalità materna più elevata si riscontra nei Paesi in via di sviluppo,[8] probabilmente a causa della diagnosi tardiva.

 

Fetali

I rischi per il feto sono legati al ritardo di crescita intrauterina ed alla nascita pretermine con le complicanze ad essa connesse, in particolare difficoltà respiratorie.

 

È significativa anche l’incidenza di mortalità intrauterina in seguito all’ipossia acuta secondaria all’ipossia materna, per CID e distacco intempestivo di placenta.

 

Segni e sintomi

 

Nella maggior parte dei casi, l’eclampsia è preceduta dai segni della preeclampsia, in particolare ipertensione e proteinuria. L’unico segno caratteristico dell’eclampsia è la comparsa delle convulsioni eclamptiche: scosse tonico-cloniche generalizzate, della durata di pochi minuti. Le convulsioni possono essere precedute da:

 

– sintomi visivi (scotomi, fosfeni, diplopia)

cefalea persistente in sede occipitale o frontale

stato confusionale

alterazione dello stato di coscienza fino al coma

dolore addominale localizzato all’epigastrio o all’ipocondrio destro.

 

Esami di laboratorio e strumentali

 

Template:Dosaggio del PlGF (Low plasma placental growth factor) e del sFl-1 (soluble fms-like tyrosine kinase-1)

 

 

Trattamento

 

La sindrome eclamptica rappresenta un’emergenza medica. Fra i presidi più utilizzati vi sono:

 

Solfato di magnesio per via parenterale

Farmaci anticonvulsivanti (benzodiazepine, barbiturici o clorpromazina)

Antiipertensivi (sali di diazossido e clonidina)

Intubazione endotracheale

Induzione del parto

 

Prevenzione

 

Uno studio scientifico del 2000, e studi successivi, hanno suggerito che una maggiore esposizione allo sperma del partner (sia tramite ingestione da fellatio che attraverso altre modalità di rapporto sessuale) da parte delle gestanti può ridurre il rischio della sindrome preeclamptica e quindi dell’eclampsia.

 

Ciò sembrerebbe legato all’induzione di un fattore di tolleranza per l‘HLA (complesso maggiore di istocompatibilità) del feto, che si presenta a tutti gli effetti come un “corpo estraneo” per il sistema immunitario materno, tramite l’ingestione di HLA paterno contenuto nel liquido seminale.

 

 

Amnioressi

 

L’amnioressi, colloquialmente chiamata rottura delle acque, è la lacerazione delle membrane di supporto fetali ed è uno degli eventi che pongono termine alla gravidanza e danno inizio al parto.

 

Tipologie

 

Può essere spontanea (SROM, da spontaneous rupture of membranes) oppure indotta artificialmente mediante un intervento chirurgico di amniotomia (AROM, da artificial rupture of membranes). Se avviene prima dell’inizio del travaglio, fatto che si verifica nel 10% delle gravidanze, si parla di rottura prematura delle membrane (PROM, da premature rupture of membranes), mentre se avviene in un parto pretermine, ovvero prima della 37ª settimana di gestazione nell’essere umano, si parla di rottura prematura pretermine delle membrane (PPROM, da preterm premature rupture of membranes).

 

Diagnosi

 

L’amnioressi può essere diagnosticata in modo piuttosto semplice. Si presenta come liquido che fuoriesce dalla vagina, ma deve essere differenziata dalla fuoriuscita di urina in caso di incontinenza da stress: ciò può essere fatto mediante l’osservazione diretta attraverso uno speculum di liquidi in vagina, con la presenza di eventuali perdite dal collo dell’utero generate da leggera pressione sull’addome o da un colpo di tosse. Il liquido amniotico può essere facilmente identificato come basico mediante cartine al tornasole, differenziandosi dalle secrezioni vaginali, normalmente acide; al microscopio ottico sono visibili cristalli di estrogeni a forma di falce. La diagnosi può essere definitivamente confermata mediante ecografia, che mostra un oligoidramnios laddove in ecografie precedenti tale situazione non era presente; può eventualmente, soprattutto in caso di rottura prematura pretermine delle membrane, essere effettuata un’amniocentesi con somministrazione nel sacco vitellino del colorante indigotina e osservazione diretta di fuoriuscite attraverso il canale vaginale.

 

 

Amniocentesi

 

L’amniocentesi è una procedura che consente il prelievo transaddominale di liquido amniotico dalla cavità uterina; è la metodica più diffusa per ottenere campioni biologici utili al fine di effettuare una diagnosi prenatale, ma anche la più antica, affondando le sue radici agli inizi del XIX secolo quale pratica chirurgica per il polidramnios o per l’instillazione di soluzioni ipertoniche al fine di indurre l’aborto. Mediante l’amniocentesi è anche possibile prelevare e conservare le cellule staminali contenute nel liquido amniotico.

 

Scopi

 

Vi sono due momenti distinti della gravidanza in cui è possibile eseguire l’amniocentesi, con scopi diagnostici assai diversi. Il primo momento (amniocentesi precoce) è tra la 16ª e la 18ª settimana, quando l’amnios ha raggiunto dimensioni sufficienti perché la pratica non costituisca un rischio per il feto; il secondo momento (amniocentesi tardiva) cade dopo la 25ª settimana, quando possono verificarsi condizioni nelle quali sia richiesto il prelievo di liquido amniotico per fini diversi da quelli citogenetici.

 

La sempre maggiore richiesta di ottenere risposte precoci ha indotto, negli ultimi anni, ad eseguire il prelievo del liquido amniotico anche in epoca inferiore alla 15ª settimana di gestazione, come valida alternativa al prelievo dei villi coriali (amniocentesi precocissima). Tale procedura, almeno agli inizi della sua introduzione, era gravata da un maggior rischio abortivo ed è tuttora innegabilmente caratterizzata da una più alta incidenza di insuccessi diagnostici, o per mancata coltura o per errori tecnici.

 

Le indicazioni più importanti all’esecuzione di un’amniocentesi precoce sono:

 

– valutazione del cariotipo, cioè dell’assetto cromosomico fetale, al fine di valutarne la normalità o al contrario per evidenziare la presenza di anomalie, o per determinazione del sesso fetale, importante nel sospetto di trasmissione ereditaria di una malattia legata al cromosoma X;

– dosaggi enzimatici nelle cellule fetali per rivelare possibili malattie metaboliche del feto: oggi è possibile, tramite il semplice prelievo di liquido amniotico, diagnosticare più precocemente, con maggiore accuratezza e con minore rischio rispetto alle tradizionali tecniche di diagnosi come la funicolocentesi o il prelievo di cute fetale, tutte quelle affezioni per le quali si ha a disposizione la diagnosi molecolare;

– dosaggio di alfafetoproteina o di acetilcolinesterasi, sostanze presenti in quantità superiori alla norma nel liquido quando il feto presenta un’anomalia di sviluppo del tubo neurale (anencefalia, spina bifida, encefalocele, mielomeningocele).

 

L’amniocentesi tardiva ha invece altri scopi diagnostici:

 

– rilevare lo stadio di maturità fetale, attraverso la rilevazione di alcuni parametri del liquido quali la percentuale di cellule squamose nucleate, il rapporto lecitina/sfingomielina, il rapporto acido palmitico/acido stearico;

– valutare la gravità dell’immunizzazione materno-fetale, principalmente attraverso la rilevazione della concentrazione di bilirubina

– studiare la condizione di maturità polmonare del feto attraverso il dosaggio dei fosfolipidi.

 

Periodo, rischi e costi

 

Il rischio di aborto spontaneo connesso all’amniocentesi è stato ritenuto, per 30 anni, dell’1 %.

 

Gli studi attuali mostrano, invece, che nei centri di eccellenza l’incidenza di abortività spontanea, natimortalità, e mortalità neonatale non sono statisticamente differenti nel gruppo sottoposto ad amniocentesi rispetto a chi non la esegue. Letteratura ancora più recente dimostra come il rischio di aborto, nei centri di alto riferimento, si aggiri attorno allo 0,1 %. Dopo circa 30 anni il classico lavoro di Tabor è stato superato da uno studio di eguale disegno clinico: si tratta del più grande Trial Randomizzato fino ad oggi pubblicato sulle amniocentesi. Questo trial, eseguito su di una popolazione di 36 247 soggetti reclutabili, ha dimostrato che il rischio di aborto, nelle donne che vennero sottoposte ad amniocentesi dopo aver assunto un antibiotico-profilassi, è risultato bassissimo (0,031%). Come necessaria conseguenza di tale risultato scientificamente provato, in considerazione della sua evidenza clinica classificata come Livello IB, l’utilizzo di un antibiotico prima di eseguire un’amniocentesi è divenuta Raccomandazione A, quindi tutti gli operatori debbono attenervisi fino a quando un trial successivo (di adeguato o maggiore livello di evidenza) non dimostri il contrario. Fino a quel momento la mancata osservanza di una raccomandazione di tipo “A”, rappresenta una responsabilità dal punto di vista medico legale del clinico.

 

È opinione unanime, comunque, che il rischio sia legato essenzialmente all’esperienza di chi esegue la procedura.

 

Il costo medio di un esame nelle strutture private varia da 500 a 700 euro per l’amniocentesi tradizionale nella quale si ha soltanto l’esame citogenetico tradizionale con una risposta ottenibile in 15-20 giorni. Questo costo però può variare grandemente ed aumentare a seconda degli esami aggiuntivi che oggi, quasi abitudinariamente, vengono eseguiti sul liquido amniotico. Inoltre, in molti laboratori di genetica, si eseguono sul liquido amniotico anche metodiche di biologia molecolare quali la ibridazione fluorescente in situ (FISH) o, ancor meglio, la reazione a catena della polimerasi (PCR) che permettono di ottenere un risultato in tempi brevissimi (24 o 48 ore). Questo comporta costi aggiuntivi. Molto recentemente, per ragioni etiche, in alcuni centri si è iniziato ad includere, gratuitamente e di routine, lo screening delle malattie metaboliche, basato sulla rilevazione dei composti amminoacidici, e purinico-purimidinico, nel liquido amniotico. Nelle strutture pubbliche, per le donne con età di 35 anni o superiore, ovvero per i soggetti a rischio, l’esame è in genere gratuito a seconda delle disponibilità dei centri pubblici regionali.

 

Liquido amniotico e cellule staminali

 

Le cellule staminali amniotiche sono biologicamente molto attive, multipotenti, in grado di moltiplicarsi numerose volte e di differenziarsi in quasi tutti i tessuti dell’organismo.

 

Scoperte nel 2007 da un gruppo di ricercatori italo-americani tra cui Paolo De Coppi, le cellule staminali amniotiche sono oggetto di numerosi trials clinici e studi scientifici, condotti anche da laboratori e scienziati italiani tra i quali Giuseppe Simoni.

 

Le cellule staminali amniotiche sono in grado di differenziarsi in cellule dell’adipe, dell’endotelio, del sangue, dei tessuti ossei e cartilaginei, in cellule retiniche e perfino del sistema nervoso. Inoltre è stato dimostrato che le cellule staminali amniotiche possono addirittura ridiventare cellule staminali embrionali, con tutte le caratteristiche biologiche delle staminali embrionali ma senza i problemi etici e di stabilità genomica delle embrionali stesse.

 

È possibile conservare le cellule staminali contenute nel liquido amniotico, pratica diffusa in vari paesi: tale conservazione delle cellule staminali contenute nel liquido amniotico costa in Italia intorno ai mille euro circa per un periodo di 20 anni.

 

Essendo ancora in una fase di studio iniziale, le applicazioni cliniche sull’uomo delle cellule staminali amniotiche sono attualmente di tipo sperimentale; tuttavia sono in corso numerosi trials clinici sull’uomo, tendenti a curare patologie quali l’ernia diaframmatica o la ricostruzione della trachea, mentre si attende l’esito di studi riguardo al diabete, alle malattie degenerative neurali, alla retinite pigmentosa e ad altre applicazioni nella medicina rigenerativa.

 

Anomalie diagnosticabili

 

Nel liquido amniotico possono essere teoricamente esaminate tutte le patologie (cromosomiche e genetiche) diagnosticabili in qualsiasi tessuto biologico.

 

Fin dal suo esordio, l’amniocentesi prevedeva l’esame del cariotipo fetale nel liquido amniotico; tale esame era eseguito con tecnica citogenetica mediante coltura cellulare e volgeva esclusivamente all’analisi dei maggiori difetti dei cromosomi, difetti del numero (aneuploidie complete o a mosaico), e della struttura come traslocazioni (bilanciate o sbilanciate), inversioni o grossolane delezioni.

 

Con il passare degli anni le ricerche sul liquido amniotico si sono sempre più arricchite mediante l’impiego di metodiche di biologia molecolare sempre più raffinate. Questa esigenza è nata, nel corso degli ultimi decenni, sia dal miglioramento delle tecniche di laboratorio che dalla richiesta, da parte delle gestanti, di informazioni sempre più ampie ed accurate sulla salute del proprio figlio.

 

Le prime indagini, che si sono aggiunte allo studio del cariotipo, sono state: la ricerca delle più frequenti mutazioni della fibrosi cistica, del ritardo mentale da

X-fragile, della sordità congenita e della distrofia muscolare; più recentemente, visto il grande impatto sociale e la sua frequenza, anche della SMA.

 

Attualmente però si sono introdotte tecniche sempre più raffinate che hanno permesso indagini più complete ed approfondite.

 

Schematicamente si propongono tre pannelli diagnostici la cui scelta è, in genere, affidata al medico e discussa con la coppia a seguito di una consulenza genetica. La norma prevede che, per tali diagnosi, sia sottoscritto un accurato consenso informato.

 

Amniocentesi tradizionale: è il primo pannello ad essere utilizzato ed è ancora il più diffuso. Esso indaga sulle sole anomalie cromosomiche mediante lo studio del cariotipo ed include, in genere anche uno studio della alfa-fetoproteina, una proteina che, se presente in quantità marcata, può far insorgere il sospetto dell’esistenza di un difetto nel tubo neurale. A quest’indagine si aggiungono spesso ricerche specifiche come quelle sopra menzionate riguardanti la fibrosi cistica, il ritardo mentale da X-fragile, la sordità congenita, la distrofia muscolare e la SMA. L’amniocentesi tradizionale, ove non includa lo studio delle ricerche specifiche appena riferite, permette di diagnosticare le patologie riportate nel seguente elenco.

 

ELENCO CROMOSOMOPATIE

 

Trisomia 21 (Sindrome di Down)

 

Trisomia 18 (Sindrome di Edwards)

 

Trisomia 13 (Sindrome di Patau)

 

Trisomia 8

 

Trisomia 9 a mosaico

 

Triploidia

 

Sindrome da delezione 3p

 

Sindrome da duplicazione 3q

 

Sindrome da delezione 4p (Sindrome di Wolf-Hirschhorn)

 

Sindrome da duplicazione 4q

 

Sindrome da delezione 5p (Sindrome del cri du chat)

 

Sindrome da delezione 9p

 

Sindrome da duplicazione 10q

 

Sindrome da delezione 11q

 

Sindrome da delezione 13q

 

Sindrome da duplicazione 15q

 

Sindrome da delezione 18p

 

Sindrome da delezione 18q

 

Sindrome Cat-eye

 

Sindrome XYY (doppio Y)

 

Sindrome di Klinefelter

 

Sindrome XXX (triplo X)

 

Sindrome di Turner (monosomia cromosoma X)

 

Altre anomalie numeriche

 

Amniocentesi molecolare (cariotipo molecolare): di recente introduzione (metà anni 2000), va a ricercare microdelezioni e microduplicazioni mediante tecnica COMPARATIVE GENOMIC HYBRIDITATION (aCGH). Tale tecnica è in grado di diagnosticare un ampio numero di patologie. Tuttavia, secondo le linee guida della Società Italiana di Genetica Umana (SIGU), tale approfondimento non può essere dissociato e reso indipendente dall’analisi del cariotipo mediante tecniche tradizionali.

 

Amniocentesi genomica: recentemente la Next Generation Sequencing (NGS) si è enormemente diffusa nella diagnosi genetica e va ormai introducendosi a pieno diritto nelle ricerche prenatali. Lo studio delle mutazioni contenute nell’esoma umano può essere introdotto anche nelle indagini routinarie con limiti etici e tecnici ben definiti. Questa nuova filosofia diagnostica chiamata anche Next Generation Prenatal Diagnosis (NGPD), permette uno studio genetico completo e necessita, per essere utilizzata, di una consulenza genetica attenta ed esplicativa. Questa diagnosi prenatale comprende un pannello completo che, in aggiunta allo studio del cariotipo citogenetico e molecolare, analizza tutto il progetto genetico relativo alle informazioni clinicamente ed eticamente utili mediante la piattaforma NGS. Non deve includere le ricerche per il rischio oncologico ne per i geni di suscettibilità per malattie detti single polimorphysm nucleotide (SNP). Questo pannello include la diagnosi di tutte le patologie riscontrabili anche nell’amniocentesi tradizionale e in quella molecolare ma aggiunge anche lo studio di un numero enorme di geni (fino a 300) coinvolti nello sviluppo del feto ed associati a disordini di carattere ereditario sia di tipo recessivo (di cui il soggetto può non sospettare di essere portatore) che dominante. Fra i vantaggi ottenuti da tale innovativo approccio diagnostico, che prevede l’utilizzo di piattaforme per NGS, la brevità ed affidabilità di risposta, anche nel caso di disordini genetici rari, e la tempestività dell’intervento medico sia durante la gravidanza che in epoca post-natale nel caso in cui siano identificate anomalie genetiche. In definitiva tale approccio consente lo studio contemporaneo di tutti i geni di interesse per la salute del feto, durante la gravidanza, e per quella dell’individuo, dopo la nascita, differentemente da quanto previsto fino a prima dell’avvento di metodiche NGS dove la diagnosi era limitata solo ad un numero molto ristretto di patologie.

 

40-195 K

 

L’istogramma evidenzia che non è mai possibile raggiungere il 100% di diagnosi; ciò accade, come in precedenza specificato, perché anche utilizzando la NGS non si può escludere l’insorgenza di una nuova mutazione genetica: Inoltre, un discreto numero di errori genetici non possono essere analizzati e riferiti per ragioni etiche e cliniche. Non c’è dubbio comunque che i genitori hanno oggi a disposizione strumenti sempre più precisi ed accurati per conoscere lo stato genetico del nascituro.

Siamo ben lontani dagli esordi della diagnosi prenatale durante i quali l’attenzione si concentrava solo sulla ricerca di poche sindromi. La più conosciuta e temuta, la Sindrome di Down.

 

41-143 K

 

Si può notare come questa patologia rappresenta solo una piccolissima percentuale di tutti i difetti genetici diagnosticabili. Infatti mentre la Sindrome di Down rappresenta solo lo 0.15% di tutti i nati, le anomalie congenite sono ben l’8%.

Diviene pertanto sempre più chiaro che, i test che ricercano la sola Sindrome di Down o le sole malattie cromoscomiche (come l’amniocentesi tradizionale), vanno a scoprire una fetta che oggi molti ritengono “troppo” limitata.

Inoltre, va aggiunto, che la grande importanza di questi test genetici risiede proprio nell’approfondimento diagnostico ovvero in quella procedura di approfondimento attraverso la quale, a partire da un dubbio ecografico di patologia, si va a ricercare o ad escludere l’esistenza di un difetto genetico.

Nel 2014, il Prenatal Journal of Medicine pubblica la notizia della messa a punto di una nuova tecnica diagnostica , la Next Generation Prenatal Diagnosis (Ngpd) che consente al terzo mese di gravidanza con una villocentesi, e al quarto con una amniocentesi, di:

 

– studiare 300 geni responsabili delle principali patologie rilevabili in utero (cardiovascolari, scheletriche, malformative e neurologiche);

– studiare la struttura interna dei 46 cromosomi;

– eseguire la diagnosi di centinaia di malattie genetiche simultaneamente (anziché una per volta);

diagnosticare l’80% delle malattie genetiche note, contro il 7% delle tecniche attuali. La diagnosi include: cardiopatie genetiche, malattie cerebrali, nanismo, autismo, ritardi mentali sindromici.

 

L’esame costa circa 1.500 euro e in Italia non è eseguito in regime di convenzione.

 

Microarray

 

Negli ultimi anni sono stati introdotti i microarray, utilizzati per permettere l’esame di un grande numero di prodotti genici simultaneamente. La tecnica oggi utilizzata (CGH, Comparative Genomic Hybridization microarray analysis) permette una più accurata identificazione delle anomalie dei geni fetali rispetto alla tradizionale analisi del cariotipo.

 

 

Per quali donne è indicata

 

L’esame viene proposto alle pazienti giudicate ad elevato rischio di anomalie cromosomiche, come ad esempio:

 

– donne di età superiore ai 35 anni in Italia, 38 anni in Francia

– aumentato spessore della translucenza nucale

– presenza di difetti fetali strutturali maggiori individuati con l’ecografia

– precedente figlio affetto da anomalia cromosomica

– genitori portatori di alterazioni cromosomiche (traslocazioni, inversioni, aneuploidie) o gravi malattie genetiche (talassemie, fibrosi cistica etc.).

 

Altre indicazioni sono rappresentate da:

 

malattie infettive (citomegalovirus, parvovirus B19…)

infiammazioni in utero (l’esistenza di un’infezione endoamniotica è anche causa di diverse patologie che possono impedire un buono svolgimento della gravidanza. Per questo, infatti, sta prendendo sempre più piede la ricerca sul liquido amniotico di alcune sostanze mediatrici della flogosi quali le citochine. In particolare la ricerca dell’interleuchina-6 sul liquido amniotico presenta una straordinaria efficacia nella diagnosi predittiva di numerose patologie del feto in utero).

 

Epoca di gravidanza

 

L’amniocentesi presenta indicazioni che possono essere differenti a seconda dell’epoca di gravidanza nella quale la si esegue. Conviene pertanto dividerla in precocissima, precoce e tardiva.

 

Amniocentesi precocissima

 

Le prime esperienze si ebbero in particolare ad opera di studiosi statunitensi. Negli U.S.A. infatti la Food and Drug Administration aveva, già dall’inizio dell’introduzione della villocentesi, ristretto molto il numero dei centri, sia pubblici, sia privati, abilitati a tale procedura. Ciò ha condotto molti Clinici ad adoperarsi al fine di ottenere una valida alternativa alla villocentesi in termini di precocità di diagnosi.

In effetti, attualmente, in relazione ai possibili rischi malformativi della villocentesi prima delle 7/8 settimane di gestazione, tale procedura viene solitamente eseguita alla 9ª/10ª settimana. E se a questo aggiungiamo gli altri 15 giorni di tempo necessario alla coltura dei villi (poiché spesso la lettura diretta fallisce o lascia dubbi), si arriva così, spesso, ad ottenere il risultato solo intorno alla 12ª/13ª settimana. Pertanto, se il prelievo del liquido amniotico si anticipasse opportunamente, la differenza temporale risulterebbe così piccola da rendere assolutamente preferibile la amniocentesi in termini di precocità, di accuratezza e di rischio.

Si pongono però due problematiche.

La prima relativa alla possibilità di ottenere in epoche precoci una quantità e una qualità di cellule amniotiche tali da rendere comunque possibile la coltura citogenetica, la seconda riconducibile ad un possibile maggior rischio abortivo della metodica.

Per quel che concerne il materiale prelevato, la coltura abbisogna di una sufficiente cellularità; la quantità minima di liquido richiesto non deve essere inferiore ai 10 ml. Ciò in considerazione della differente percentuale di cellule presenti nei diversi liquidi prelevati non solo in ragione dell’epoca di prelievo ma anche in relazione ad un’ampia variabilità individuale.

In merito al rischio specifico, la letteratura ritiene che per le amniocentesi eseguite intorno alla 14ª settimana il rischio abortivo è sovrapponibile a quello delle amniocentesi della 17ª settimana. Dalle casistiche delle amniocentesi eseguite prima della 14ª settimana, si deduce che tra la 10ª alla 12ª non si hanno informazioni specifiche anche perché in tali settimane vi è comunque un alto rischio generico abortivo di difficile computo nel calcolo del rischio relativo. Per quel che concerne il rischio rispetto alla biopsia dei villi coriali, la amniocentesi intorno alla 14ª settimana sembrava, all’inizio, meno pericolosa. L’attuale miglioramento della tecnica del prelievo dei villi ha ridotto al minimo la differenza di rischio tra le due tecniche.

L’esperienza di grandi centri specializzati, che effettuano circa 5000 procedure all’anno, porta a concludere che l’amniocentesi intorno alla 14ª settimana è lievemente meno rischiosa della villocentesi (2 aborti su 1000 procedure). La percentuale di fallimenti di coltura è equivalente all’amniocentesi precoce (1 caso su 300). La percentuale di errori diagnostici è la medesima (inferiore ad 1 caso su 1000 colture), qualora la biopsia dei villi consenta una lettura diretta degli stessi. La percentuale di errori è sensibilmente più alta per le villocentesi nelle quali sia necessario eseguire la coltura dei villi.

L’indicazione specifica dell’amniocentesi intorno alla 14ª settimana risulta quindi essere quella citogenetica. Si tratta quindi di una accettabile alternativa al prelievo dei villi coriali rispetto ai quali risulta gravata da un ridotto rischio abortivo. Per quel che concerne la precocità della risposta, a conti fatti, questa è ritardata sempre di circa un mese, rispetto alla coltura dei villi coriali, e di ben 6 settimane se la villocentesi permette una diagnosi per lettura diretta.

L’indicazione specifica dell’amniocentesi intorno alla 11ª settimana rimane quella citogenetica, in alternativa alla villocentesi. I risultati diagnostici ritardano circa 2/3 settimane rispetto ai tempi medi di risposta di una villocentesi. Il rischio sembra però sovrapponibile. Anche la percentuale di insuccessi diagnostici per problemi di coltura è il medesimo. Non si vede pertanto il motivo di preferirla alla biopsia dei villi coriali qualora si volessero ottenere risposte in tempi veramente precoci. Per ciò che concerne le problematiche della coltura e della refertazione esse non sembrano differire da quelle dell’amniocentesi precoce. Per ultimo va accennato all’attuale possibilità di ottenere un referto diagnostico in tempi brevissimi ricorrendo all’esame degli amniociti, direttamente in metafase, con la tecnica della ibridazione fluorescente in situ (FISH).

 

Amniocentesi precoce

 

L’amniocentesi eseguita tra la 16ª e la 18ª settimana rappresenta a tutt’oggi la metodica più frequentemente utilizzata ai fini diagnostici di citogenetica prenatale. Come si è detto il rischio abortivo della tecnica si aggira mediamente intorno allo 0,1%.

Di tale percentuale si deve tener conto quando si valuta il rischio/beneficio della procedura diagnostica. Il rischio abortivo va infatti comparato con le percentuali di anormalità cromosomiche per l’età. Va inoltre considerato che la percentuale di anomalie riscontrate nelle procedure è sempre maggiore rispetto alla nascita. Le metodiche più precoci sono caratterizzate da un maggior numero di riscontri patologici; ciò è dovuto ad una selezione naturale operante durante la gravidanza per i feti patologici. Esistono comunque una serie di problematiche delle quali conviene tener conto.

La prima è data dall’insuccesso della coltura, cosa che avviene in 1 caso su 300. La seconda è dovuta alla possibile contaminazione del liquido amniotico con materiale materno. Tale errore, secondo alcuni studi, avviene molto raramente (0,3%) se si ha l’accortezza di gettare le prime gocce di liquido che fuoriescono dall’ago. La terza è il riscontro di aberrazioni cromosomiche generatesi in vitro, durante la coltura, note come pseudomosaicismi. Queste sono solitamente isolate ad un unico clone cellulare, ma presenti in un’unica coltura e solitamente si tratta di anomalie talmente bizzarre, come le tetraploidie, che non sono riscontrabili in natura sui vivi.

Errori ed artefatti a parte, c’è la possibilità che le sole cellule del liquido amniotico siano portatrici di un vero mosaicismo assente poi negli altri tessuti fetali. Tale casualità, molto frequente nei villi coriali, risulta estremamente poco probabile negli amniociti. Il riscontro di un mosaicismo nell’amniocentesi deve di solito essere considerato come mosaicismo fetale essendo confermato in oltre l’80% dei casi.

Vi è inoltre da segnalare la presenza di alcune rare sindromi in cui l’anomalia dei cromosomi non è presente in tutti i tessuti ma esclusivamente in alcuni di essi. I veri problemi insorgono quando si riscontrano anomalie cromosomiche particolari, per le quali siamo sicuri della tecnica, ma non conosciamo l’espressività fenotipica. Si tratta il più delle volte di piccoli cromosomi sovrannumerari, inversioni, traslocazioni apparentemente bilanciate, che interessano essenzialmente gli autosomi. L’indagine sui genitori è di grande ausilio poiché, spesso, riscontriamo la stessa anomalia in uno di essi. Qualora ci trovassimo di fronte ad una mutazione “de novo” avvenuta nel feto, vale la pena, ove possibile, eseguire attenti bandeggi o utilizzare sonde per micromappature geniche onde poter stabilire se nella traslocazione o inversione vi sia stata perdita di materiale. Quando non si abbia a disposizione un laboratorio in grado di eseguire esami di tale tipo, oppure se tali esami richiedessero un tempo di esecuzione tale da renderli inutili al punto di non poter fruire dell’informazione ai fini prenatali, è importante sapere che il rischio empirico che il feto sia portatore di un’anomalia è stimato intorno al 10-20%. Un’accurata ecografia morfologica è sempre indicata.

 

Amniocentesi tardiva

 

Il prelievo di liquido amniotico eseguito nell’ultimo trimestre di gravidanza può ovviamente comprendere tutte le indicazioni già esposte per le precedenti, ma solitamente si prefigge fini più specifici e mirati a diverse problematiche. Tra queste vale la pena di prenderne in considerazione almeno due:

 

– L‘immunizzazione materno-fetale.

– La valutazione dello stato di maturità polmonare fetale.

 

Immunizzazione materno-fetale

 

L’isoimmunizzazione materno-fetale rappresentò, prima dell’introduzione della profilassi con immunoglobuline specifiche nel 1968, una delle più gravi e temibili complicanze della gravidanza con un enorme tributo di vite in termini di poliabortività e di morti intrauterine. L’eziologia dell’immunizzazione risiede nello scatenarsi del sistema immune materno nei confronti degli antigeni ematici fetali quando sussistono le seguenti condizioni:

 

Incompatibilità del sistema Rh (allele D) con madre Rh- e feto Rh+.

Passaggio di sangue in senso feto-materno

 

Per tale condizione si è anche cercato di stabilire in passato la quantità di sangue necessario affinché tale risposta immunitaria avvenga. L’esame della letteratura, vecchia oramai di quasi trent’anni, indicava in dosi variabili, dai 3 ai 10 ml la quantità minima necessaria. Si segnalavano comunque eccezioni. Esistono poi delle condizioni ancillari:

 

– maggiore è l’emorragia feto-materna, maggiore sarà il rischio di sviluppare l’isoimmunizzazione.

– La seconda gravidanza è a maggiore rischio in considerazione del periodo intercorso atto a sviluppare una risposta immune secondaria, più grave, per il fenomeno della sensibilizzazione.

– Il gruppo materno e quello fetale giocano un ruolo molto importante poiché si è notato che le isoimmunizzazioni materno-fetali per il fattore Rhesus sono più rare se esiste una incompatibilità ABO.

– L’immunizzazione, prima dell’introduzione della profilassi, era presente in circa l’8% delle madri Rh- che davano alla luce figli Rh+. Tale dato aumentava di un altro 8% alla seconda gravidanza. Se esisteva incompatibilità ABO, come si è detto, la frequenza diminuiva all’1-2%.

– La trasfusione feto-materna avviene in 3 gravidanze su 4. Solitamente molto modesta, pochi ml, solo raramente risulta maggiore dei 30 ml che rappresentano la quantità massima neutralizzabile dalla dose standard di 300 microgrammi di immunoglobuline anti D.

– L’entità dell’immunizzazione sembra essere dipendente dalla quantità del sangue trasfuso.

– Alcune condizioni ostetriche, quali il distacco di placenta, le emorragie da minaccia d’aborto, ecc., aumentano il rischio di sensibilizzazione. Il rischio è aumentato anche per le procedure di diagnosi prenatale quali la amniocentesi e la villocentesi.

 

L’insorgere di una condizione di immunizzazione produce un’anemia fetale a causa della emolisi prodotta dagli anticorpi materni sull’antigene Rh disposto sulla membrana dei globuli rossi.

Quando i globuli rossi sono distrutti, rilasciano emoglobina che viene convertita in bilirubina indiretta. In condizioni normali la bilirubina nel liquido amniotico deriva dalla trachea e dal polmone fetale e solo raramente da cause materne (iperbilirubinemia materna). Bisogna sempre fare attenzione a non esporre il liquido amniotico alla luce solare prima di analizzarlo allo spettrofotometro, giacché la luce altera il pigmento bilirubinico.

Lo stato di emolisi fetale è determinato comparando il dato derivato dalla misurazione delle densità ottiche a parametri noti. In centri specializzati si preferisce eseguire la funicolocentesi e studiare direttamente lo stato di anemia fetale. L’informazione che essa fornisce è infatti più diretta della stessa valutazione del dosaggio della bilirubina nel liquido amniotico. La comparsa, all’ecografia, di ascite od anasarca va intesa sempre come dato di massima severità.

 

Maturità polmonare fetale

 

Nel 1971 Gluck presentò i suoi primi dati sulla correlazione tra maturazione polmonare fetale e presenza di surfattante (una miscela di composti tensioattivi che permette agli alveoli di mantenersi dilatati) nel liquido amniotico. Prima di questa data la valutazione della maturità fetale non si basava su alcun dato certo. L’esperienza clinica insegnava già che la maturità si raggiungeva presso il termine della gravidanza ma per conoscere la datazione del parto ci si basava semplicemente su dati anamnestici, spesso imprecisi, e sulle dimensioni dell’addome fetale, estremamente variabili in relazione a fattori dipendenti dalla crescita e dallo sviluppo.

La presenza di surfattante nel liquido amniotico deriva dal continuo scambio tra questo compartimento e gli alveoli polmonari. Lo studio qualitativo, più che quantitativo, dei fosfolipidi disciolti nel liquido amniotico riflette le diverse fasi del processo maturativo. Dopo la 35ª settimana, infatti, il contenuto di lecitina sale improvvisamente, mentre la sfingomielina raggiunge un plateau ed addirittura può decrescere a gravidanza avanzata.

Il rapporto lecitina/sfingomielina permette di apprezzare la attività di produzione del surfattante dei corpi lamellari da parte degli pneumociti di secondo ordine. La struttura di base dell’alveolo polmonare è costituita da un’intricata rete di capillari, disposta a modo di canestro, all’interno della quale vi è un rivestimento di un sottile stato di cellule monostratificate: gli pneumociti di primo ordine. Tra questi se ne differenziano alcuni per il loro aspetto cuboide, gli pneumociti di secondo ordine che, come si è detto, sintetizzano surfattante.

Solo 4 dei molti fosfolipidi presenti nel surfattante sono valutati al fine di stabilire la maturità polmonare. La lecitina è il fosfolipide più largamente rappresentato, costituendo circa il 50-70%; essa tende a saturarsi progressivamente durante tutta la gestazione. All’inizio si pensava che la lecitina svolgesse il ruolo di surfattante. Le attuali conoscenze sul fosfatidilinositolo (PI) ed il fosfotidilglicerolo (PG) attribuiscono a questi la funzione di stabilizzatori del composto. La lecitina pertanto deve essere intesa come il maggior componente fosfolipidico del surfattante ma non è il surfattante stesso. In particolare la comparsa nel liquido amniotico del PG stabilizza il surfattante e rappresenta in definitiva la sostanza che determina ed indica la raggiunta maturità polmonare. La mancanza di tali requisiti conduce, alla nascita, all’insorgenza della ben nota e temuta sindrome da distress respiratorio (RDS), ed in seguito alla comparsa in percentuali diverse delle membrane ialine polmonari.

A tutt’oggi la mortalità per tali problematiche si mantiene piuttosto elevata. Il miglior modo di valutare la maturità polmonare è quella di calcolare il cosiddetto profilo polmonare misurando nel liquido amniotico prelevato con l’amniocentesi tardiva il rapporto lecitine/sfingomieline e la percentuale di fosfatidil-inositolo (PI) e di fosfatidil-glicerolo (PG).

In considerazione degli straordinari progressi della neonatologia, feti sempre più prematuri sono trattati con successo dopo la nascita. Di conseguenza, per ragioni pratiche, il numero dei feti che per poter nascere necessitano di un accurato profilo polmonare è sempre più ridotto. All’occorrenza ci si orienta perciò su test meno accurati ma anche meno costosi e più semplici che possono essere eseguiti in ogni momento del giorno e della notte per praticità e semplicità di esecuzione.

Tra questi alcuni importanti centri di diagnosi prenatale preferiscono eseguire il test spettrofotometrico di Sbarra. Tale test necessita di una semplice analisi del campione di liquido amniotico, prelevato tramite amniocentesi, ed esaminato ad una lunghezza d’onda di 650 nm, azzerando lo strumento con acqua distillata. Il valore che si ottiene è da mettere in relazione con il valore del rapporto lecitine/sfingomieline ed è pertanto un discreto indice di maturità polmonare.

 

Procedura di esecuzione

 

L’amniocentesi, come tutte le indagini invasive materno fetali, presenta il rischio di trasmettere al feto malattie infettive in senso madre-feto. Presenta inoltre la possibilità di mettere in contatto dal punto di vista antigenico i due compartimenti. Per il primo problema si deve, in linea di principio, evitare di eseguire esami invasivi in presenza di infezione materna in atto. Innanzitutto è buona norma evitare di eseguire il prelievo durante un episodio febbrile materno. Gli esami preliminari devono quindi escludere la presenza di un agente infettivo circolante. Ovviamente nessuna importanza hanno i dati immunologici che mostrano una risposta anticorpale verso un agente infettivo oramai confinato in senso temporale. A lungo si discute ancora sui diversi agenti infettivi e sulla loro relativa teratogenicità. Ciononostante, in assenza di chiare prove di pericolosità, ogni agente infettivo deve essere considerato potenzialmente teratogeno. In via preliminare si ritiene infatti utile disporre di alcuni esami infettivologici:

 

– Rosolia (anticorpi G ed M)

Toxoplasmosi (anticorpi G ed M)

Citomegalovirus (anticorpi G ed M)

Markers essenziali per epatite B e C

 

Soprattutto per quest’ultimo esame il problema è complesso e controverso. Mentre per la epatite B si è piuttosto in accordo sulla possibile pericolosità dell’infezione ed è noto che l’infezione può essere portata al feto solo in occasione del parto, ovvero in occasione di trasfusioni feto-materne (ad esempio emorragie o tecniche invasive), per la C non si hanno al momento attuale conoscenze definitive sulle modalità di trasmissione del virus.

Si deve però tener presente che è necessario conoscere, in caso di positività degli anticorpi anti epatite, se nella madre il virus sia anche circolante. Questo oggi può essere fatto attraverso l’esame della PCR. Se il virus è presente, si segnala la possibilità che questo si trasmetta al feto in utero e tale possibilità è sicuramente aggravata da ogni procedura invasiva intrauterina.

Per ciò che riguarda la possibilità di esporre gli antigeni fetali all’aggressione del compartimento materno, è noto che è possibile che si verifichi una reazione anticorpale in particolare verso gli antigeni del sistema ABO e del fattore Rh. A tal fine è una norma ormai stabilizzata quella di richiedere anche il gruppo ed il fattore Rh di entrambi i genitori.

In caso di incompatibilità del sistema Rh è d’uso praticare alla gestante una dose di Immunoglobuline Anti-D.

La quantità di sangue che dal feto deve raggiungere la madre, affinché si possa sviluppare una risposta immune, è stata ricercata, con metodica sperimentale, negli anni passati ed è risultata solitamente non inferiore ai 3/5 ml. Per ottenere un passaggio transplacentare di una così considerevole quantità di sangue, è pertanto necessario che si verifichi una lesione significativa del compartimento materno-fetale. Tale lesione e la possibilità di contatto risulta estremamente improbabile se si esegue una amniocentesi transamniotica ed è solo possibile in quelle transplacentari. Risulta allora utile raccomandare di seguire la via transamniotica in tutti i casi in cui esista una incompatibilità materno-fetale. Tale precauzione, pur non garantendoci in modo assoluto, riduce comunque sostanzialmente il rischio.

Altrettanto recentemente si va sempre più focalizzando l’attenzione sulla responsabilità di alcuni agenti infettivi nel determinismo della rottura precoce delle membrane (PROM). È ovvio pertanto che se andremo ad eseguire l’amniocentesi in un soggetto già portatore dell’infezione, anche se asintomatica, aumenteremo sensibilmente il rischio dell’amniotite e della conseguente rottura delle membrane. Per evitare che ciò accada è buona norma, oramai consolidata in centri specializzati, quella di far precedere l’amniocentesi da esami specifici per la ricerca del Mycoplasma Urealitycum ed Hominis, nonché della Clamydia nel muco cervicale ogni qual volta si sospetti una infezione di tale tipo. Riteniamo sospetti i soggetti con anamnesi positiva per rottura prematura delle membrane anche in precedenti gravidanze ovvero soggetti che nell’anamnesi presentano infezioni genitali.

Assieme a delle preliminari procedure diagnostiche è entrato nell’uso corrente il trattamento preventivo con betamimetici, nel tentativo di ridurre l’abortività. In uno studio campione effettuato c/o l’Artemisia Main Center di Roma (centro in cui si effettuano circa 5000 amniocentesi all’anno) si sono trattati con diverse procedure circa 400 casi, dividendoli in 3 gruppi in base al trattamento attuato:

Beta-mimetici da 2 giorni prima a 5 giorni dopo l’amniocentesi

Aspirinetta, quale antiprostaglandinico per lo stesso periodo

Nulla.

Non fu trovata nessuna differenza in termini di aborto né di complicanze postabortive. Addirittura anche la soggettiva sensazione di attività contrattile non differì nei 3 gruppi. Da allora l’uso dei betamimetici viene riservato a quei soggetti nei quali già esiste una condizione di irritabilità uterina o una minaccia d’aborto, riservandoci, caso per caso, la scelta.

 

Esami preliminari

 

Gruppo sanguigno e fattore Rh (entrambi)

Transaminasi GOT e GPT

Markers epatite

– Test HIV

Mycoplasma hominis (solo soggetti con anamnesi positiva per PROM)

Uraplasma (solo soggetti con anamnesi positiva per PROM)

Clamydia (solo soggetti con anamnesi positiva per PROM)

Tampone vaginale per germi comuni (solo soggetti con anamnesi positiva per PROM)

Complesso TORCH

Test di Coombs indiretto, se Rh-

PCR per epatite B e C (solo soggetti con anticorpi positivi)

 

In alcuni centri è stata introdotta nella pratica una copertura antibiotica con Azitromicina o Trozocina al dosaggio di 500 mg. 1 cp al giorno per 3 giorni prima della procedura (giorno del prelievo compreso). A tal fine ci si propone di ridurre sostanzialmente l’incidenza delle rotture del sacco che si associa in modo altamente significativo alla preesistenza di germi specifici e particolarmente del Mycoplasma. Nei casi in cui il mycoplasma non sia sensibile all’eritromicina, si può utilizzare la clindamicina. Indipendentemente dall’uso dell’antibiotico, che deve comunque associare al più ampio spettro di azione anche l’innocuità per il feto, si deve ricercare di ottenere una procedura garantita dalla minore incidenza possibile di amniotite. Si è infatti sempre più convinti che la rottura del sacco amniotico (PROM) determinata dall’amniocentesi o avvenuta spontaneamente, sia conseguente ad una infezione delle membrane.

 

Tecnica

 

Il successo di un prelievo di liquido amniotico dipende in buona misura dal supporto tecnologico utilizzato. Nei primi tempi l’ecografia serviva solo come localizzazione della sede di inserzione dell’ago. Si eseguivano delle scansioni accurate, alla ricerca di tasche di liquido libere dalla presenza del feto. Si eseguiva poi un segno con una matita dermografica sull’addome materno e successivamente si inseriva l’ago. Questa metodica, primitiva ed alquanto rischiosa, è stata progressivamente sostituita dalle tecniche ecoassistite ed ecoguidate.

Nella amniocentesi ecoassistita l’ago viene inserito cercando di guidarne il percorso attraverso la contemporanea visualizzazione del suo tragitto mediante una sonda posta dappresso all’ago ed opportunamente orientata, di solito a 45 gradi. Tale metodica presenta come svantaggio una ridotta precisione, ma d’altra parte lascia all’operatore una discreta possibilità di manovra con l’ago.

Si deve, per tutte le metodiche ecoassistite, seguire la regola generale di porre la sonda in una posizione ottimale che visualizzi la zona che si vuole raggiungere con l’ago. Si deve inoltre operare in modo che sia l’ago stesso, mediante delicati spostamenti, ad entrare nel campo visivo della sonda e non viceversa. Spesso infatti, una volta inserito l’ago, questo non si visualizza nel monitor; se compiamo l’errore di spostare il trasduttore, corriamo il rischio di allontanarci dall’immagine che si riferisce al luogo che avevamo scelto come sede del prelievo. Sarà pertanto necessario che si manovri esclusivamente sull’ago. Qualora sentissimo sopraggiungere una contrazione, questa va assecondata e bisogna solo attendere che spontaneamente cessi.

La tecnica ecoguidata si avvale di uno stativo rigido applicato alla sonda che imprime all’ago una traiettoria obbligata. Esistono in commercio anche stativi esterni, da applicare ad una normale sonda ecografica trasformandola all’occorrenza in una sonda da biopsia. Presentano lo svantaggio di non poter seguire il tragitto dell’ago nei primi tre centimetri. Trattandosi poi di sonde convenzionali non possono essere sterilizzate ma risulta necessario applicarvi sopra un guanto od un cappuccio sterile. Queste, d’altra parte, hanno il pregio di essere di basso costo.

L’amniocentesi viene eseguita da parte di un unico operatore; se si dispone dell’aiuto di un assistente si può utilizzare una sonda dotata di una geniale modifica tecnica, cioè quella di poter liberare l’ago immediatamente dopo che questo sia stato guidato nel punto esatto in cui si desidera prelevare. Si unisce così il vantaggio di operare un prelievo perfettamente ecoguidato alla caratteristica della tecnica ecoassistita di assecondare le eventuali contrazioni dell’utero.

L’ago da utilizzare è di grande importanza giacché deve unire diverse doti quali: una buona rigidità, la necessità di poter essere visualizzato agli ultrasuoni ed il giusto calibro.

Aghi molto sottili comportano tempi di prelievo troppo prolungati e risultano inoltre troppo flessibili potendo deviare dal tragitto originario impressogli dall’ecoguida. Aghi troppo spessi oltre a provocare vivo dolore alla paziente possono risultare traumatici ed aumentare il rischio di aborto. Si ritiene che un giusto compromesso sia raggiunto utilizzando un ago 20 gauge, della lunghezza di 20 cm, lunghezza questa necessaria utilizzando sonde ecoguidate che presentano alcuni cm di percorso obbligato all’esterno dell’addome. La scelta del punto di inserzione dell’ago rappresenta l’elemento più importante per il buon esito della metodica. In centri di elevatissimo livello, in cui si eseguono circa 5000 procedure all’anno, è stato dimostrato come l’amniocentesi transplacentare rappresenti la via di accesso più sicura.

Una volta inserito l’ago è bene che le prime gocce di liquido aspirato vengano eliminate con le possibili impurità che esse possono contenere. Il liquido prelevato varia in quantità a seconda degli esami da eseguire e delle condizioni fetali e dei suoi annessi. Normalmente, per una coltura citogenetica, si aspirano circa 20 cc di liquido.

Se il liquido fuoriuscisse contaminato da sangue fresco, dovuto ad un sanguinamento endoamniotico, provocato dal passaggio dell’ago, è bene prelevarne un po’ in eccesso (25 / 30 ml) ed aggiungere qualche goccia di eparina sterile alla provetta. In tal modo si impedisce che la formazione del coagulo intrappoli anche le cellule amniotiche da esaminare in coltura.

I liquidi ematici presentano diversi problemi di analisi dovendo essere trattati con procedure di purificazione (shock ipotonici) prima di allestirne le colture stesse. Ciò riduce percentualmente il successo dell’esame citogenetico. Se il liquido prelevato è brunastro a causa di una vecchia emorragia endoamniotica ci comportiamo egualmente, prelevandone una quantità superiore. Solitamente non vi aggiungiamo eparina giacché il sangue vecchio ha perso la sua capacità di coagulare. L’aggiunta di eparina deve essere invece evitata se nel liquido amniotico si intendesse eseguire una indagine diretta alla ricerca di un agente infettivo (es. il Citomegalovirus). L’eparina infatti interferisce con alcuni enzimi essenziali per il buon esito della reazione a catena della polimerasi (PCR), tecnica oggi largamente utilizzata per la sua formidabile capacità di amplificare poche sequenze di DNA del materiale da analizzare.

La quantità prelevata varia inoltre a seconda del liquido disponibile in cavità amniotica.

In età gestazionale molto precoci è invalso l’uso di prelevarne una quantità corrispondente alle settimane di gravidanza e ciò fino alla 14ª/15ª. Negli oligoidramnios solitamente ve ne è disponibile una quantità sufficiente per i 20 ml del prelievo. A seguito del prelievo del liquido la condizione può aggravarsi riducendo sensibilmente lo spazio per il feto. In tali casi è buona norma instillare, dopo l’aspirazione, con lo stesso ago un’opportuna quantità di liquido dall’esterno (amnioinfusione). Nei casi, eccezionali, ove ci si trovi di fronte ad un vero anidramnios, si procede con la tecnica del washing, operando come segue. Si individua una tasca amniotica in corrispondenza di alcune anse di funicolo. Vi si penetra con l’ago all’interno con molta delicatezza per evitare di forare il funicolo, cosa che comunque, qualora avvenisse, non rappresenterebbe un particolare problema, ma condurrebbe direttamente al prelievo di sangue fetale ai fini diagnostici (funicolocentesi). Se si procede con cautela ciò comunque non accade e le anse di cordone fanno spazio alla punta dell’ago. Una volta penetrati in cavità si inietta una quantità di liquido sufficiente per un lavaggio. Solitamente sono sufficienti un paio di siringhe da 20 per riuscire a trarre quei 5/10 ml che, inviati al laboratorio, sono necessari a fornire il risultato citogenetico. Il liquido amniotico, come si è in precedenza accennato, può presentare colorazioni differenti a seconda dei casi. Solitamente color paglierino, molto chiaro nelle epoche di gravidanza più precoci, tende poi a scurirsi, assumendo un colore giallo pieno tra la 16ª e la 20ª settimana di gestazione. La colorazione brunastra è da riferirsi, come si è detto ad emorragie endoamniotiche. La gradazione del colore varia molto risultando più scuro, nei casi in cui l’emorragia fu massiva ed il tempo trascorso sufficiente a degradare il pigmento rosso del sangue mutandolo in bruno. Questo colore non deve preoccupare il prelevatore giacché deriva da un sanguinamento avvenuto solitamente da più giorni.

La pigmentazione brunastra si riscontra in circa 1 su 50 amniocentesi. Molto spesso il reperto è del tutto occasionale non essendo presente nell’anamnesi alcun accenno ad una pregressa minaccia d’aborto.

Più infrequente è il riscontro di una colorazione giallo carico, francamente bilirubinico. Tale reperto è, in alcuni centri, riscontrabile in un caso su 80/100 amniocentesi. Dagli esami ci si accorge che la colorazione è realmente dovuta ad un’iperbilirubinemia, conseguente il più delle volte ad una emolisi. L’origine di questa può essere tanto fetale, quanto materna, essendo le membrane permeabili al pigmento. La quasi totalità dei casi giunti alla nostra osservazione sono del tutto occasionali. Né è possibile di solito comprendere l’origine della bilirubina, anche se riteniamo che episodi di emolisi materna siano di gran lunga la più frequente causa. Soggetti, infatti, portatori di sindrome di Gilbert, ovvero di favismo od altra iperbilirubinemia su base familiare, mostrano una più alta frequenza di tale fenomeno rispetto ai controlli. In alcuni casi l’emolisi può essere occasionale (es. da farmaci o da alimenti) ed essere passata del tutto asintomatica ed inavvertita dalla gravida. La pigmentazione del liquido permane molto più a lungo rispetto all’iperbilirubinemia plasmatica, cosicché l’esame della madre il più delle volte non mostra alterazioni di sorta. Bisogna inoltre considerare che il pigmento bilirubinico possa anche derivare dall’ultima trasformazione cromatica di un’antica emorragia endoamniotica.

 

Rischio dell’amniocentesi

 

Gli studi attuali mostrano che, nei centri di eccellenza, l’incidenza di abortività spontanea, natimortalità, e mortalità neonatale non sono statisticamente differenti nel gruppo sottoposto ad amniocentesi rispetto a chi non la esegue. Letteratura ancora più recente dimostra come il rischio di aborto, nei centri di alto riferimento, si aggiri attorno allo 0,1%. Pertanto il classico studio di Tabor non è da considerarsi più attuale. Come detto all’inizio del testo, un grande trial randomizzato, eseguito su di una popolazione di 36247 soggetti, ha dimostrato che il rischio di aborto, nelle donne che assumono un antibiotico per profilassi prima di sottoporsi ad una amniocentesi, è risultato molto basso (0,031%), uguale (se non inferiore a causa della protezione dell’antibiotico) rispetto addirittura a chi non la esegue. Oltre all’aborto esiste poi tutta una serie di problematiche che vale la pena di ricordare. La più frequente di queste risulta essere la lipotimia che segue la procedura. Giocano a determinarla fattori emozionali come la tensione e l’ansia dell’aspettativa, ma anche vere componenti neurovegetative. La pressione arteriosa, per solito bassa all’inizio della gestazione, può portare a lipotimia in seguito alla stimolazione vagale operata durante il passaggio dell’ago nel peritoneo. L’uso di betamimetici che, come si è detto, è piuttosto superfluo ai fini di una reale prevenzione di una minaccia d’aborto, può determinare un ulteriore calo pressorio. Non vale la pena pertanto di somministrarli senza discriminazione soprattutto nelle stagioni calde. L’insorgenza di attività contrattile è evenienza piuttosto frequente e transitoria. L’uso dei betamimetici in tali casi è comunque indicata. Al persistere della sintomatologia si è soliti far eseguire un controllo delle infezioni nel muco cervicale e, se presenti, trattarle di conseguenza.

Per un trattamento immediato, di pronta efficacia, si può utilizzare una modesta dose di alcool, per esempio sotto forma di un superalcolico assunto per via orale, proseguito con le terapie convenzionali come 10 o 15 cc di grappa, cognac o analoghi. L’efficacia tocolitica è straordinaria ed immediata, ma limitata a poche ore. Il trattamento poi andrà pi.

La corionamnionite rappresenta una rara complicanza, piuttosto temibile che conduce ad aborto e, seppur molto raramente, può determinare gravi problemi per la madre. In tali casi al solo sospetto che si stia verificando tale eventualità bisogna non porre il minimo indugio al trattamento. Trattare con antibiotici a dosi generose ad ampio spettro i casi in cui il feto è ancora vitale e non differire assolutamente l’intervento di revisione della cavità uterina se il feto è morto. Ciò in considerazione delle temibilissime sequele che possono mettere a grave rischio anche la vita della madre. Come conseguenza di amniotiti parziali e guarite si possono, inoltre, creare delle bande amniotiche.

La complicanza più temibile risulta comunque la rottura traumatica delle membrane. Tale evenienza accade con un’incidenza di circa 1 caso su 300 amniocentesi. Come detto in precedenza, ciò accade solo se l’amniocentesi è transamniotica (circa 1 volta su 150/200 amniocentesi transamniotiche). La temibilità di tale evenienza risiede nel fatto che conduce all’aborto in un caso su 3. Le rimanenti 2 gestazioni si complicano comunque con oligoidramnios, amniotiti, parto pretermine, e, più raramente, distacco intempestivo di placenta. Nei casi in cui ciò avvenisse, può essere indicato, oltre al riposo a letto ed alla terapia antibiotica e tocolitica, la collocazione di una coppetta cervicale, il più precocemente possibile, monitorizzando attentamente la possibile insorgenza di infezione endoamniotica.

Va immediatamente eseguito un tampone cervicale per riconoscere l’agente infettivo eventualmente presente e trattarlo di conseguenza.

L’antibiotico di prima scelta risulta essere la eritromicina, la cui attività antiproteolitica si somma all’attività specifica contro gli agenti oggi considerati più probabilmente collegati alla rottura “spontanea” delle membrane.

Bisogna inoltre ribadire che la rottura traumatica delle membrane accade sovente in soggetti che sono già portatori di un’infezione, in particolare da Mycoplasma o Ureaplasma. Il trauma provocato dall’amniocentesi determina una riacutizzazione locale del processo infettivo che, a sua volta, determina una proteolisi delle membrane. Molti di tali soggetti, probabilmente, sarebbero andate incontro, nel prosieguo della gestazione, ad una rottura spontanea delle membrane. L’esistenza di un’infezione endoamniotica è anche causa di diverse patologie che possono impedire un buon svolgimento della gravidanza.

 

Risultati

 

L’esame è molto sicuro. Gli errori sono eccezionali, ma, come per tutte le pratiche mediche, bisogna comprendere che ci può essere un’eccezione o un caso nuovo. In circa un caso su 1000 esami, la coltura delle cellule non riesce (per mancata crescita della coltura cellulare, per contaminazione massiva di sangue materno…) e il prelievo va ripetuto.

Alcuni centri eseguono la ibridazione fluorescente in situ (FISH) con la quale si può avere una risposta preliminare (quella sulle forme classiche di mongolismo) dopo solo 48 ore dall’esecuzione del prelievo, mentre la risposta definitiva si ottiene dopo circa 12-15 giorni. Al momento attuale i centri più avanzati eseguono i test rapidi con un’analisi di siti specifici di cromosomi mediante reazione a catena della polimerasi (PCR).

Dopo circa un’ora dal prelievo verrà effettuata un’ecografia per verificare la presenza del battito cardiaco fetale; la paziente potrà poi tornare al proprio domicilio senza alcuna particolare terapia, se non la precauzione di non sollevare pesi e/o effettuare sforzi per 3-4 giorni.

 

 

Sindrome di Ballantyne

 

La Sindrome di Ballantyne (o Sindrome specchio) è un raro disturbo che colpisce le donne in gravidanza. Essa descrive l’associazione insolita dell’idrope fetale e placentale con la preeclampsia materna.

Il nome “sindrome specchio” si riferisce alla similitudine tra l’edema materno e l’idrope fetale. È stata descritta per la prima volta nel 1892 da John William Ballantyne.

 

Cause

 

L’eziologia può essere ricondotta a problemi ostetrici che vanno dai disordini immunitari, compresa l’isoimmunizzazione RH, alle infezioni fetali, (disordini metabolici), e malformazioni congenite.

 

Patogenesi

 

Il meccanismo patogenico della sindrome di Ballantyne è ancora sconosciuto.

 

Sintomi

 

La sindrome di Ballantyne ha diverse caratteristiche:

 

– presenza di edema, caratteristica sempre fondamentale

albuminuria della madre, di solito media

preeclampsia, insolita

 

I sintomi fetali sono relativi alla ritenzione di fluidi, incluso asciti e polidramnios. L’idrope fetale comporta molto probabilmente la presenza di patologie mortali nel feto.

Può essere associato alla sindrome da trasfusione feto-fetale.

 

 

Diagnosi

 

Sebbene l’esatta eziologia della sindrome di Ballantyne sia ancora sconosciuta, diversi studiosi hanno riportato la crescita dei livelli di acido urico, anemia, ed ematocrito basso senza emolisi.

 

Trattamento

 

Nella maggior parte dei casi, la sindrome di Ballantyne causa morte al feto o al neonato, invece il coinvolgimento materno è limitato per lo più ai casi di preeclampsia.

 

 

 

 

Sindrome di Hellp

 

 

La sindrome HELLP è un insieme di manifestazioni di una patologia della gravidanza, potenzialmente pericolosa per la vita e considerata spesso una variante o una complicanza della preeclampsia. Entrambe, infatti, possono insorgere nelle fasi tardive della gravidanza e talvolta dopo il parto. “HELLP” è un acronimo che ricorda, in lingua inglese, le tre componenti principali della sindrome:

Hemolysis (emolisi)

Elevated Liver enzymes (aumento degli enzimi epatici)

Low Platelet count (riduzione del numero di piastrine circolanti o trombocitopenia).

 

 

Segni e sintomi

 

La sindrome HELLP di solito insorge nel terzo trimestre di gravidanza; in rari casi prima, anche alla ventunesima settimana. Spesso le donne in cui si manifesta la HELLP hanno già un’ipertensione gravidica nota o segni indicativi di preeclampsia (pressione arteriosa elevata e proteinuria. Nell’8% circa dei casi riportati la sindrome è insorta dopo il parto. Spesso nelle donne colpite da sindrome HELLP le condizioni generali non sembrano particolarmente compromesse. Tra i sintomi più precoci si riportano:

 

– Nel 90% dei casi, un dolore epigastrico descritto come “bruciore di stomaco” o dolore al quadrante superiore destro dell’addome.

– Nel 90% dei casi malessere generale

– Nel 50% dei casi nausea o vomito

 

Può esserci inoltre una graduale insorgenza di cefalea nel 30% dei casi, sensazione di visione offuscata e parestesie sotto forma di formicolio alle estremità. L’edema può essere presente, ma la sua assenza non esclude una sindrome HELLP. L’ipertensione arteriosa, condizione necessaria per la diagnosi, può essere moderata. Fra le complicanze più gravi vi è la rottura della capsula epatica con conseguente ematoma. La comparsa di convulsioni o coma indica una progressione verso l’eclampsia.

La coagulazione intravascolare disseminata si osserva in circa il 20% dei casi di HELLP e nell’84% dei casi di HELLP complicati da insufficienza renale acuta L’edema polmonare compare nel 6% di tutti i casi di HELLP e nel 44% di quelli con insufficienza renale acuta. Una donna con segni di HELLP rischia di non ricevere la diagnosi giusta in tempo utile. Ciò aumenta il rischio di insufficienza epatica e di altre complicanze. Raramente nelle donne sottoposte a taglio cesareo possono comparire segni e sintomi di shock che mimano un’embolia polmonare o un’emorragia.

 

Trattamento

 

L’unico trattamento efficace è rappresentato dall’induzione del parto appena possibile. Per il trattamento della sindrome sono stati utilizzati diversi farmaci, ma al momento non vi è un’evidenza certa che il solfato di magnesio riduca il rischio di convulsioni e la progressione in eclampsia. La coagulazione intravascolare disseminata (CID) va trattata con infusioni di plasma fresco congelato per rimpiazzare i fattori della coagulazione del sangue. In caso di grave anemia possono essere necessarie emotrasfusioni. Nei casi più lievi può essere sufficiente una terapia con corticosteroidi e farmaci antipertensivi come labetalolo, idralazina e nifedipina. Spesso è necessaria una somministrazione di fluidi per via endovenosa. In caso di emorragia epatica si può praticare un’embolizzazione; si tratta comunque di un’evenienza potenzialmente fatale. Il protocollo standard dell’università del Mississippi per la HELLP comprende i corticosteroidi[8] Ciononstante, una review del 2009 non ha riscontrato alcuna evidenza dell’efficiacia del trattamento steroideo  e anche in un’altra revisione della letteratura condotta nel 2010 dalla Cochrane Collaboration si legge che “non vi è evidenza chiara degli effetti dei corticosteroidi sul decorso clinico” né per la madre né per il nascituro.

 

 

Sviluppo prenatale umano

 

Lo sviluppo prenatale umano è il processo biologico durante il quale si ha la gestazione dell’embrione, dalla fecondazione alla nascita. È il complesso dei processi di differenziazione e di accrescimento progressivi dell’organismo.

Ha inizio con l’atto della fecondazione, ovvero il processo attraverso il quale lo spermatozoo penetra l‘ovocita per dare origine allo zigote.

 

Sviluppo dell’embrione umano

 

Gli ovociti umani maturano nell’ovaia e vengono rilasciati alternativamente dalle due ovaie a intervalli di circa 28 giorni. La fecondazione ha solitamente luogo in un ovidotto. Dopo di essa, lo zigote continua la sua discesa lungo l’ovidotto, dove avvengono le prime divisioni cellulari. Dopo circa 36 ore dalla fecondazione, lo zigote si divide formando due cellule; dopo 60 ore le due cellule si dividono formandone quattro; dopo tre giorni si passa alla divisione in otto cellule. In seguito le mitosi si susseguono a ritmo più accelerato. In questa prima fase tutte le cellule sono di uguali dimensioni.

Durante questo periodo l’embrione è autonomo, segue un suo programma genetico e provvede al proprio fabbisogno metabolico; tutto ciò di cui ha bisogno è disponibile nel liquido che lo avvolge e che contiene progesterone.

Dopo circa cinque giorni dalla fecondazione, la blastula è costituita da circa 120 cellule e, al suo interno, si sviluppa un blastocele contenente del liquido; la blastula dei mammiferi è detta blastocisti.

 

Prima settimana

 

Circa tre giorni dopo che l’embrione ha raggiunto l’utero (sei giorni dopo la fecondazione), lo strato di cellule che circonda l’embrione, il trofoblasto, viene a contatto con i tessuti dell’utero e rilascia un ormone: la gonadotropina corionica. Quest’ormone protegge la gravidanza stimolando il corpo luteo a produrre estrogeni e progesterone, ed evitando così la mestruazione. Le cellule del trofoblasto si moltiplicano molto in fretta e, prima di entrare nell’endometrio, provocano in esso delle modificazioni chimiche. Quando l’embrione penetra nei tessuti dell’endometrio, processo detto impianto, viene circondato da vasi sanguigni rotti e dal sangue ricco di sostanze nutritive che esce da questi vasi.

Il trofoblasto si ispessisce e produce delle estroflessioni digitiformi chiamate villi coriali che invadono la superficie interna dell’utero.

L’impianto avviene alla fine della prima settimana, quindi le cellule del trofoblasto invadono l’epitelio e il sottostante stroma dell’endometrio con l’aiuto di enzimi proteolitici. L’impianto può avvenire anche al di fuori dell’utero, nel cavo retto uterino, sul mesentere, nella tuba uterina o sull’ovaio.

 

Seconda settimana

 

All’inizio della seconda settimana di sviluppo, la blastocisti è parzialmente inclusa nello stroma endometriale.

Il trofoblasto si differenzia in uno strato interno (intensamente proliferante) detto citotrofoblasto e uno strato esterno chiamato sinciziotrofoblasto che erode i tessuti materni.

Dal nono giorno nel sincioziotrofoblasto si sviluppano le lacune. Successivamente i sinusoidi materni vengono erosi dal sincioziotrofoblasto, il sangue materno entra nella rete di lacune e dalla fine della seconda settimana inizia una primitiva circolazione utero-placentare.

Nel frattempo, il citotrofoblasto forma colonne di cellule che penetrano all’interno e sono circondate dal sincizio. Queste colonne sono i villi primari.

Dalla fine della seconda settimana, la blastocisti è completamente inclusa nell’endometrio, e il difetto di superficie della mucosa si è cicatrizzato.

 

Terza settimana

 

L’evento più caratteristico che si verifica durante la terza settimana è la gastrulazione, che inizia con la comparsa della linea primitiva, ovvero l’ispessimento dell’epiblasto embrionale situato sulla faccia dorsale e nel piano sagittale del disco embrionale, la quale presenta, alla sua estremità cefalica, il nodo primitivo.

Nella regione del nodo e della linea, le cellule epiblastiche si invaginano per formare nuovi strati cellulari: l’endoderma e il mesoderma.

L’ epiblasto dà origine a tutti e tre i foglietti germinativi dell’embrione. Le cellule del foglietto germinativo mesodermico intraembrionale migrano fra gli altri due foglietti germinativi fino a entrare in contatto con il mesoderma extraembrionale che ricopre il sacco vitellino e l’amnios.

Nella successiva fase di sviluppo, la placca notocordale si separa dall’endoderma e si costituisce un cordone cellulare solido, la notocorda.

Essa forma un asse mediano, che servirà da base allo scheletro assiale.

Le estremità cefalica e caudale dell’embrione si costituiscono quando si forma il solco primitivo.

Le cellule dell’epiblasto, che si spostano attraverso il nodo e il solco, sono predeterminate dalla loro posizione a diventare tipi specifici di mesoderma ed endoderma.

Dalla fine della terza settimana tre strati germinativi fondamentali, formati da ectoderma (il più esterno dei foglietti embrionali, dal quale prendono origine l’epidermide e i suoi derivati, il sistema nervoso, gli organi di senso e le varie mucose), mesoderma ed endoderma, sono stabiliti nella regione della testa e il processo continua per produrre questi strati germinativi per le aree più caudali dell’embrione. La differenziazione dei tessuti e degli organi è iniziata e procede in direzione cefalocaudale, mentre continua la gastrulazione.

Nel frattempo, il trofoblasto si è evoluto rapidamente. I villi primari presentano un core mesenchimale nel quale si sviluppano piccoli capillari. Quando i capillari dei villi entrano in contatto con i capillari della placca corionica e del peduncolo di connessione, il sistema villoso è pronto a fornire all’embrione nutrimento e ossigeno.

 

Dalla terza all’ottava settimana

 

Il periodo embrionale si estende dalla terza all’ottava settimana di sviluppo ed è il periodo durante il quale ciascuno dei tre foglietti germinativi dà origine ai tessuti e agli organi che da esso derivano.

Come conseguenza della formazione degli organi, si realizzano le principali caratteristiche del corpo.

Il foglietto germinale ectodermico dà origine a quegli organi e a quelle strutture che rimangono in contatto con il mondo esterno: il sistema nervoso centrale; il sistema nervoso periferico; l’epitelio sensoriale dell’orecchio, del naso e dell’occhio; la cute (inclusi i peli e le unghie); la ghiandola ipofisi; le mammelle; le ghiandole sudoripare e lo smalto dei denti.

Il foglietto germinativo mesodermico presenta tre componenti: il mesoderma parassiale, intermedio e laterale.

Il mesoderma parassiale forma i somitomeri che danno origine al mesenchima del capo.

I somiti danno origine ai miotomi (tessuto muscolare), agli sclerotomi (cartilagine e osso) e ai dermatomi (tessuto sottocutaneo), che fanno tutti parte dei tessuti del sostegno del corpo.

Il mesoderma dà origine anche al sistema vascolare, cioè al cuore, alle arterie, alle vene, ai vasi linfatici e a tutte le cellule ematiche e linfatiche. Inoltre dà origine al sistema urogenitale: reni, gonadi, e dotti collegati (esclusa la vescica).

Il foglietto germinale endodermico fornisce il rivestimento epiteliale del tratto gastrointestinale, respiratorio e della vescica urinaria. Forma anche i rivestimenti epiteliali della cavità timpanica e della tuba uditiva.

In conseguenza della formazione degli organi e del rapido accrescimento del sistema nervoso centrale, il disco embrionale, inizialmente piatto, inizia a incurvarsi in una direzione cefalocaudale, formando così le pieghe cefalica e caudale.

Il disco si piega anche in direzione trasversale (pieghe laterali) realizzando in tal modo la forma cilindrica del corpo.

La connessione con il sacco vitellino e con la placenta viene mantenuta rispettivamente attraverso il dotto vitellino e il cordone ombelicale.

 

Sviluppo del feto umano

 

Il periodo che va dal terzo mese alla fine della vita intrauterina è definito periodo fetale. Esso è caratterizzato dalla maturazione dei tessuti e degli organi e dalla rapida crescita corporea.

Sono poche le malformazioni che hanno origine in questo periodo, che è il momento favorevole durante il quale le tecniche di screening prenatale evidenziano i difetti congeniti.

La lunghezza del feto è abitualmente indicata come lunghezza vertice-podice (CRL) (altezza in posizione seduta) o come lunghezza vertice-calcagno (CHL), misura dal vertice del cranio al calcagno (altezza in posizione eretta).

Queste misure, espresse in centimetri, vengono quindi correlate con l’età del feto espressa in settimane o in mesi.

La crescita in lunghezza è particolarmente accentuata durante il terzo, quarto e quinto mese, mentre l’aumento di peso è maggiormente marcato durante gli ultimi due mesi di gestazione.

In generale la durata della gravidanza viene considerata di 280 giorni o di 40 settimane dall’inizio dell’ultima mestruazione normale o, più accuratamente, 266 giorni o 38 settimane dalla fecondazione.

 

Apparato scheletrico

 

L’apparato scheletrico si sviluppa dal mesoderma parassiale, da quello della piastra laterale e dalla cresta neurale.

Il mesoderma parassiale si organizza in una serie segmentata di blocchi di tessuto chiamati somitomeri nella regione della testa e somiti a partire dalla regione occipitale.

I somiti si differenziano in una porzione ventromediale (lo sclerotomo) e in una dorsolaterale (il dermomiotomo).

Alla fine della 4ª settimana, le cellule dello sclerotomo diventano polimorfe e formano un tessuto intrecciato che prende il nome di mesenchima o tessuto connettivo embrionale.

Le cellule mesenchimali hanno la caratteristica di migrare e di differenziarsi secondo varie linee.

Possono per esempio dare origine a fibroblasti, condroblasti o osteoblasti (cellule che formano il tessuto osseo).

La capacità del mesenchima di formare tessuto osseo non è limitata alle cellule dello sclerotomo ma si riscontra anche nello strato di mesoderma somatico della parete corporea, dal quale derivano le cellule mesenchimali che partecipano alla costituzione della pelvi, della cintura scapolare e delle ossa lunghe degli arti.

Si è anche visto che le cellule della cresta neurale della regione del capo si differenziano in cellule mesenchimali e partecipano alla formazione dello scheletro di splancno e neurocranio.

Anche i somiti occipitali e i somitomeri contribuiscono alla formazione della volta e della base cranica.

In alcune ossa, come le ossa piatte del cranio, il mesenchima si differenzia direttamente in tessuto osseo e questo processo viene detto ossificazione membranosa.

Nella maggior parte delle ossa, però, le cellule mesenchimali danno dapprima luogo a modelli di cartilagine ialina, che successivamente vengono trasformati in tessuto osseo attraverso il processo di ossificazione endocondrale.

 

Cranio

 

Il cranio può essere suddiviso in due parti: il neurocranio che forma un involucro protettivo attorno all’encefalo e lo splancnocranio che costituisce lo scheletro della faccia.

Alla nascita, le ossa piatte del cranio sono separate tra di loro da sottili setti di connettivo, detti suture, originati dalla cresta neurale. Nei punti dove si incontrano più di due ossa, le suture sono ampie e formano le fontanelle.

La più prominente di esse è la fontanella anteriore, situata nel punto di unione delle ossa parietali con le due frontali. Le suture e le fontanelle consentono alle ossa del cranio di sovrapporsi l’una all’altra durante il parto (con un processo detto di rimodellamento).

Subito dopo la nascita le ossa membranose riprendono la loro posizione originaria conferendo al cranio l’aspetto rotondeggiante. Dopo la nascita, alcune suture e fontanelle si mantengono per lungo tempo membranose, mentre l’accrescimento delle ossa della volta continua, dovuto principalmente all’accrescimento dell’encefalo.

Benché verso i 5-7 anni di età il bambino abbia raggiunto quasi il massimo della sua capacità cranica, alcune suture rimangono aperte fino all’età adulta.

 

Arti

 

L’apparato scheletrico si sviluppa dal mesenchima che proviene dal foglietto germinativo mesodermico e dalla cresta neurale. Alcune ossa, come le ossa piatte del cranio, originano per ossificazione membranosa, con la trasformazione diretta delle cellule mesenchimali in osteoblasti.

Nella maggior parte delle ossa, per esempio in quelle lunghe degli arti, il mesenchima si condensa e forma gli abbozzi di cartilagine ialina delle ossa.

Successivamente, in questi abbozzi cartilaginei compaiono dei centri di ossificazione e l’osso gradatamente si ossifica per ossificazione endocondrale.

Il cranio è formato dal neurocranio e dallo splancnocranio (comprende le ossa della faccia). Il neurocranio comprende una porzione di origine membranosa che forma la volta e una porzione cartilaginea che ne costituisce la base. Lo scheletro della faccia deriva dalle cellule della cresta neurale. Il mesoderma parassiale forma il resto del cranio.

Gli arti si formano da abbozzi lungo la parete del corpo che compaiono nella quarta settimana. Il mesoderma della placca laterale forma le ossa e il tessuto connettivo, mentre le cellule muscolari migrano verso gli arti dai somiti.

La colonna vertebrale e le coste si sviluppano dagli sclerotomi che fanno parte dei somiti e lo sterno è derivato dal mesoderma della parete ventrale del corpo. Le vertebra definitiva si forma per la condensazione della metà caudale di uno sclerotomo e la sua successiva fusione con la metà craniale dello sclerotomo sottostante.

Nell’apparato scheletrico si possono presentare molti tipi di malformazioni (ad esempio amelia unilaterale), sia alla colonna vertebrale, sia al cranio, sia alla faccia. Le più gravi malformazioni agli arti sono rare, ma le anomalie del radio e delle dita sono spesso associate ad altre malformazioni.

 

Apparato muscolare

 

L’apparato muscolare si sviluppa dal foglietto germinativo mesodermico (fatta eccezione per i muscoli dell’iride, che si formano dall’ectoderma del calice ottico) ed è costituito dalla muscolatura scheletrica liscia e da quella cardiaca.

I muscoli scheletrici derivano dal mesoderma parassiale, che forma i somiti, i quali si estendono dalla regione occipitale a quella sacrale, e i somitomeri nella regione della testa.

La muscolatura liscia si differenzia dal mesoderma splancnico che avvolge l’intestino e i suoi derivati, mentre la muscolatura cardiaca proviene dal mesoderma splancnico che circonda il tubo cardiaco.

 

Muscolatura della testa

 

Tutti i muscoli volontari della regione della testa derivano dal mesoderma parassiale (somitomeri e somiti), compresi i muscoli della lingua, quelli oculari (eccetto quelli per l’iride, derivati dall’ectoderma del calice ottico) e quelli associati agli archi faringei (viscerali).

La morfogenesi dei muscoli della testa viene controllata dagli elementi del tessuto connettivo derivati dalle cellule della cresta neurale.

 

Muscolatura degli arti

 

L’inizio della costituzione della muscolatura degli arti si osserva nella 7ª settimana, sotto forma di un addensamento mesenchimale presso la base degli abbozzi degli arti stessi. Con l’allungamento degli abbozzi degli arti, il tessuto muscolare si separa nelle componenti flessoria ed estensoria. Inizialmente i muscoli degli arti presentano una disposizione segmentale; in seguito, tuttavia, essi si fondono e vengono così costituiti da tessuto muscolare proveniente da diversi segmenti.

Gli abbozzi degli arti superiori sono situati a livello dei cinque segmenti cervicali inferiori e dei due toracici superiori, mentre gli abbozzi degli arti inferiori sono situati in corrispondenza dei quattro segmenti lombari inferiori e dei due sacrali superiori. Non appena gli abbozzi si sono formati, i nervi spinali corrispondenti penetrano nel mesenchima, dapprima con isolati ramuscoli dorsali e ventrali che in breve si uniscono a costituire grossi tronchi nervosi ventrali e dorsali.

Subito dopo che i nervi sono penetrati negli abbozzi degli arti, essi stabiliscono un intimo contatto con gli addensamenti mesodermici che si stanno differenziando e questo precoce contatto con il nervo e le cellule muscolari costituisce il presupposto per il completo differenziamento funzionale di queste ultime.

 

Muscolatura cardiaca

 

La muscolatura cardiaca nell’embrione si sviluppa dal mesoderma splancnico che avvolge l’endotelio del tubo cardiaco. I mioblasti aderiscono l’uno all’altro per mezzo di speciali giunzioni che successivamente diventeranno i dischi intercalari.

Si sviluppano le miofibrille come nella muscolatura scheletrica, ma i mioblasti non vanno incontro a fusione. In una fase più avanzata dello sviluppo si rendono visibili alcuni speciali fasci di cellule muscolari con le miofibrille irregolarmente distribuite. Questi fasci costituiscono le fibre di Purkinje e formano il sistema di conduzione del cuore.

 

Cavità corporee

 

Alla fine della terza settimana compaiono delle fessure intercellulari nel mesoderma da ciascun lato della linea mediana. Quando questi spazi si fondono si costituisce la cavità corporea, che è delimitata da un foglietto di mesoderma somatico e uno di mesoderma splancnico.

Il mesoderma somatico costituirà lo strato parietale delle membrane sierose che rivestono la superficie esterna delle cavità peritoneale, pleuriche e pericardica.

Il mesoderma splancnico formerà lo strato viscerale delle membrane che rivestiranno i polmoni, il cuore e gli organi addominali.

Questi strati si continuano l’un l’altro nel punto in cui questi organi sporgono dalle loro cavità.

Nella cavità addominale le membrane sierose sono indicate con il nome di peritoneo.

Il diaframma divide il celoma nella cavità toracica e peritoneale. Frequentemente si riscontra la presenza di ernie congenite diaframmatiche dovute all’assenza parziale o totale della membrana pleuroperitoneale sinistra.

La cavità toracica viene suddivisa dalle membrane pleuropericardiche in cavità pericardica e nelle due cavità pleuriche per i polmoni.

Un doppio foglietto peritoneale forma i mesenteri che sospendono il canale intestinale e conducono i vasi sanguigni, i nervi e i vasi linfatici agli organi.

 

Sistema cardiovascolare

 

Il sistema vascolare dell’embrione umano compare a metà della terza settimana, quando l’embrione non è più in grado di far fronte alle sue necessità nutrizionali solo mediante diffusione.

L’intero sistema cardiovascolare (cuore, vasi sanguigni e cellule del sangue) origina dal foglietto germinale mesodermico.

Sebbene inizialmente appaiati, dal 22º giorno di sviluppo i due tubi formano un unico tubo leggermente arcuato costituito da un tubo endocardico interno e da un mantello miocardico che lo circonda. Dalla quarta alla settima settimana, il cuore inizia a dividersi nella tipica struttura a quattro camere.

Le cellule cardiache progenitrici si trovano nell’epiblasto. Le cellule destinate a formare i segmenti craniali del cuore, il tratto di efflusso, migrano per prime e le cellule che formeranno le porzioni più caudali, rispettivamente il ventricolo destro, il ventricolo sinistro e il seno venoso, migrano in ordine sequenziale.

La formazione di un setto nel cuore è, in parte, dovuta allo sviluppo di cuscinetti endocardici nel canale atrioventricolare e nella regione conotruncale. A causa della posizione chiave del tessuto del cuscinetto, molte malformazioni cardiache sono collegate a un’anomala morfogenesi dei cuscinetti.

 

Apparato respiratorio

 

Quando l’embrione ha raggiunto l’età di quattro settimane, il diverticolo respiratorio (abbozzo polmonare) compare come un’evaginazione della parete ventrale dell’intestino anteriore. Per questo motivo l’epitelio che riveste internamente la laringe, la trachea e i bronchi e anche quello dei polmoni è completamente di origine endodermica. Le componenti cartilaginee e muscolari della trachea e dei polmoni, tuttavia, derivano dal mesoderma splancnico che circonda l’intestino anteriore.

Inizialmente l’abbozzo polmonare è in ampia comunicazione con l’intestino anteriore. Quando però il diverticolo respiratorio si espande in direzione caudale, incomincia a separarsi dall’intestino anteriore, per lo sviluppo di due creste longitudinali, le creste esofagotracheali. In seguito, quando le creste si fondono per formare un setto (setto esofagotracheale), l’intestino anteriore viene diviso in una porzione dorsale, ovvero l’esofago, e in una tracheale, ovvero la trachea e gli abbozzi polmonari. L’abbozzo respiratorio, comunque, mantiene la sua comunicazione con la faringe attraverso l’orifizio laringeo. L’abbozzo polmonare si espande nei due bronchi principali: dal destro si formeranno tre bronchi secondari tre lobi polmonari, mentre dal sinistro due bronchi secondari e due lobi.

Prima della nascita i polmoni sono pieni di un liquido contenente piccole quantità di proteine. All’inizio della respirazione polmonare il fluido viene riassorbito. L’accrescimento polmonare dopo la nascita è principalmente dovuto a un aumento del numero dei bronchioli respiratori e degli alveoli e non a un aumento di dimensioni degli alveoli stessi. Nei primi dieci anni di vita postnatale si ha la formazione di nuovi alveoli.

 

Apparato digerente

 

L’epitelio dell’apparato digerente è di origine endodermica: le componenti stromale, muscolare e peritoneale sono di origine mesodermica. La differenziazione dell’intestino e dei suoi derivati dipende dalle reciproche interazioni fra l’endoderma intestinale (epitelio) e il mesoderma che lo circonda.

L’apparato si estende dalla membrana buccofaringea alla membrana cloacale e si divide in intestino faringeo, anteriore, medio e posteriore.

L’intestino faringeo dà origine alla faringe e alle relative ghiandole. L’intestino anteriore dà origine all’esofago, alla trachea, all’abbozzo polmonare e allo stomaco. In aggiunta, il fegato, il pancreas e il sistema biliare si sviluppano da un’estroflessione dell’epitelio endodermico della porzione superiore del duodeno. Dato che la porzione superiore dell’intestino anteriore viene divisa in un setto in esofago posteriore e trachea con abbozzo polmonare anteriore, la deviazione di questo setto può produrre comunicazioni anomale tra la trachea e l’esofago. I cordoni epiteliali epatici e il sistema biliare si accrescono all’interno del setto trasverso.

Il pancreas si sviluppa da un abbozzo ventrale e da uno dorsale che in seguito si fondono per costituire il pancreas definitivo. A volte le due porzioni circondano il duodeno causando costrizione dell’intestino.

L’intestino medio forma l’ansa intestinale primitiva, che darà origine alla porzione del duodeno posta distalmente allo sbocco del coledoco. Al suo apice l’ansa primitiva rimane temporaneamente in comunicazione con il sacco vitellino attraverso il dotto vitellino. Nel corso della 6ª settimana l’ansa si accresce così rapidamente da protudere nel cordone ombelicale. Durante la 10ª settimana essa rientra nella cavità addominale e mentre avviene l’intero processo, l’intestino medio ruota di 270° in senso antiorario.

L’intestino posteriore dà origine al tratto che si estende dal terzo distale del colon trasverso alla porzione superiore del canale anale. L’intestino posteriore penetra nella regione posteriore della cloaca. La rottura della membrana cloacale che copre quest’area, fornisce la comunicazione con l’esterno per l’ano e il seno urogenitale.

 

Apparato urogenitale

 

Dal punto di vista funzionale il sistema urogenitale può essere diviso in due unità completamente differenti: l’apparato urinario e quello genitale, che sono però embriologicamente e anatomicamente interconnessi. Entrambi si sviluppano da una cresta mesodermica comune posta lungo la parete posteriore della cavità addominale. All’inizio i condotti escretori di entrambi gli apparati terminano in una cavità comune, la cloaca.

L’apparato urinario si sviluppa da tre successivi sistemi:

 

– il pronefro si forma nella regione cervicale ed è vestigiale;

– il mesonefro si forma nelle regioni toracica e lombare; è ampio e caratterizzato da unità escretrici e dal loro condotto collettore, il dotto di Wolf;

– Il metanefro o rene permanente ha una doppia origine. Esso forma i suoi tubuli escretori o nefroni nello stesso modo degli altri sistemi, ma i due dotti collettori originano dalla gemma ureterica, un’evaginazione del dotto mesonefrico. Questo abbozzo darà origine all’uretere, alla pelvi renale, ai calici e all’intero sistema dei dotti collettori.

 

Apparato tegumentario

 

La cute deriva da due tessuti embrionali diversi ed è costituita da uno strato superficiale, l’epidermide, che si sviluppa dall’ectoderma e uno strato profondo, il derma, che si sviluppa dal mesenchima sottostante.

Inizialmente l’embrione è coperto da un singolo strato di cellule ectodermiche. All’inizio del secondo mese, questo epitelio si divide e viene depositato sulla superficie uno strato di cellule appiattite. Con un’ulteriore proliferazione cellulare nello strato basale, si costituisce una terza zona intermedia.

 

Infine, alla fine del 4º mese, l’epidermide acquista la sua definitiva disposizione e si possono distinguere quattro strati:

 

– Lo strato basale: è il responsabile della produzione di nuove cellule;

– Uno spesso strato spinoso costituito da grandi cellule poliedriche contenenti sottili tonofibrille;

– Lo strato granulare le cui cellule contengono piccoli granuli di cheratoialina;

– Lo strato corneo, che forma grosse squame sulla superficie dell’epidermide, costituito da cellule morte strettamente impaccate e cariche di cheratina.

 

Nella seconda parte della vita intrauterina vengono abitualmente eliminate cellule del periderma che possono essere rinvenute nel liquido amniotico.

Durante i primi tre mesi di sviluppo, l’epidermide viene invasa da cellule originate dalla cresta neutrale. Queste cellule sintetizzano un pigmento, la melanina, che può essere trasferito ad altre cellule dell’epidermide.

Il derma è derivato dal mesoderma della placca laterale e dai dermatomeri dei somiti. Nel corso del 3º e 4º mese questo tessuto forma parecchie strutture papillari irregolari, le papille dermiche, che si proiettano verso l’alto nell’epidermide.

Le papille contengono solitamente un piccolo capillare o un corpuscolo sensoriale. Lo strato più profondo del derma contiene grandi quantità di tessuto adiposo.

Alla nascita, la cute è coperta da uno strato biancastro, la vernice caseosa, costituita da secrezioni delle ghiandole sebacee, da cellule epidermiche degenerate e peli. Essa protegge la cute dall’azione macerante del liquido amniotico.

I peli si sviluppano dalla proliferazione di cellule epidermiche nel derma. A circa 20 settimane, il feto si ricopre di una fitta peluria, la lanugine o lanugo, che perde al momento della nascita.

Le ghiandole sebacee, sudoripare e mammarie si sviluppano tutte da proliferazioni epidermiche.

 

Sistema nervoso centrale

 

Il sistema nervoso centrale compare all’inizio della terza settimana come ispessimento ectodermico e viene definito placca neurale. Essa è localizzata nella regione dorsale mediana al davanti della fossetta primitiva. I suoi margini laterali presto si sollevano per formare le pieghe neurali.

Con l’ulteriore sviluppo, le pieghe neurali si sollevano di più e i loro margini si avvicinano lungo la linea mediana e da ultimo si fondono, dando così origine al tubo neurale.

La fusione inizia nella regione cervicale e procede in direzione cefalica e caudale. Alle estremità craniale e caudale dell’embrione, comunque, la fusione è ritardata e i neuropori craniale e caudale, transitoriamente, costituiscono comunicazioni libere tra il lume del tubo neurale e la cavità amniotica.

La chiusura del neuroporo procede dalla iniziale sede di chiusura nella regione cervicale, come anche da una sede di chiusura successiva nell’encefalo anteriore. La chiusura definitiva del neuroporo caudale si verifica circa due giorni più tardi. L’estremità cefalica del tubo neurale presenta tre dilatazioni:

 

– il prosencefalo o encefalo anteriore;

– il mesencefalo o encefalo medio;

– il romboencefalo o encefalo posteriore.

 

Contemporaneamente, il tubo neurale forma due fessure:

 

– la fessura cervicale che si trova alla giunzione dell’encefalo posteriore con il midollo spinale;

– la fessura cefalica localizzata nella regione del mesencefalo.

 

Quando l’embrione ha raggiunto le 5 settimane, il prosencefalo risulta formato da due parti:

 

– il telencefalo, che è formato da una porzione mediana e da due estroflessioni laterali, ovvero gli emisferi cerebrali primitivi;

– il diencefalo, che è caratterizzato dall’evaginazione delle vescicole ottiche.

 

Il mesencefalo è separato dal rombencefalo da un profondo solco: l’istmo del rombencefalo. A sua volta, il romboencefalo è formato da due parti:

 

– il metencefalo, che darà origine al ponte e al cervelletto;

– il mielencefalo.

 

Il confine tra queste due porzioni è segnato da una fessura nota come fessura pontina.

La cavità del midollo spinale (canale centrale) comunica con quella delle vescicole encefaliiche.

La cavità del rombencefalo è nota come quarto ventricolo; quella del diencefalo come terzo ventricolo e quelle degli emisferi cerebrali come ventricoli laterali.

Il 3° e il 4° ventricolo sono collegati tra di loro attraverso il canale del mesencefalo.

Questo canale si restringe notevolmente ed è noto con il nome di acquedotto di Silvio.

I ventricoli laterali comunicano con il 3° ventricolo attraverso i forami interventricolari di Monro.

 

 

Ecografia ostetrica

 

L’Ecografia ostetrica è l’applicazione dell’ecografia medica nell’ambito della diagnosi prenatale volta principalmente allo studio dell’embrione o del feto all’interno della cavità uterina materna.

 

Mediante l’ecografia ostetrica è possibile:

 

Fare diagnosi di gravidanza attraverso la visualizzazione del sacco gestazionale (a partire dalla 5ª settimana di età gestazionale) o dell’abbozzo embrionario (dalla 6ª- 7ª settimana) o attraverso la rilevazione dell’attività cardiaca embrionale o fetale.

Datare la gravidanza.

Determinare il numero di embrioni o di feti e la loro vitalità.

Effettuare una valutazione dell’anatomia e della crescita fetale per escludere eventuali malformazioni fetali.

Determinare situazione, presentazione e posizione del feto.

Valutare la quantità di liquido amniotico e l’inserzione placentare.

In Italia le donne in stato di gravidanza hanno diritto ad eseguire gratuitamente almeno due ecografie ostetriche, una tra la 19ª e la 23ª settimana e una tra la 28ª e la 32ª settimana di gravidanza. Una terza ecografia è prevista, su specifica richiesta dello specialista, nel caso in cui la gravidanza raggiunga le 41 settimane di età gestazionale.

 

Strumentazione

 

L’esame può essere effettuato per via transaddominale (con sonda addominale di almeno 3,5 MHz) o transvaginale (con sonda vaginale di almeno 5 MHz) con ecografo in tempo reale. Si ricorre alla sonda vaginale generalmente nel primo trimestre quando la camera gestazionale potrebbe non essere visibile o nel terzo trimestre, principalmente per valutare il rapporto tra la placenta e l’orifizio uterino interno.

 

Ecografia del primo trimestre

 

L’ecografia ostetrica nel primo trimestre di gravidanza può essere effettuata dalla 6ª-7ª settimana (quando l’embrione comincia ad essere visibile) alla 13ª settimana di età gestazionale, che corrisponde al termine del primo trimestre di gravidanza; questo esame può essere eseguito per via transaddominale o transvaginale ed è finalizzato a:

 

Visualizzare l’impianto della camera ovulare (o del sacco gestazionale)

Visualizzare la presenza dell’embrione (o del feto)

Determinare il numero dei sacchi gestazionali e dei feti

Visualizzare l’attività cardiaca dell’embrione (o del feto)

Datare la gravidanza

Misurare la traslucenza nucale, se l’esame è eseguito tra 11 e 13 settimane di età gestazionale.

 

L’esame è indicato in particolare quando si presentino perdite ematiche vaginali, dolore pelvico, discrepanza tra volume uterino (riscontrato con l’esame obiettivo) e volume atteso per l’epoca di gravidanza, rischio di malformazione fetale, per datare la gravidanza oppure può essere eseguito in pazienti a basso rischio in assenza di indicazioni specifiche.

 

 

Ecografia del secondo trimestre

 

Il secondo trimestre di gravidanza corrisponde al periodo che va dalla 14ª settimana alla 26ª settimana di età gestazionale; in questo periodo l’esame ecografico è eseguito mediante sonda addominale ed è finalizzato, oltre alla determinazione della datazione della gravidanza, della presenza del feto e della sua attività cardiaca, anche a:

 

Valutare corionicità e amnionicità in caso di gravidanza gemellare

Studiare l’anatomia fetale per l’esclusione di anomalie congenite (ecografia morfologica)

Localizzare la placenta

Valutare la quantità del liquido amniotico.

 

Ecografia morfologica

 

L’esame ecografico per la valutazione dell’anatomia fetale viene eseguito tra la 19ª e la 21ª settimana di età gestazionale; al fine di escludere o accertare la presenza di malformazioni, durante l’esame devono essere visualizzati:

 

Estremo cefalico: vengono misurati il diametro biparietale (BPD), la circonferenza cranica (CC), l’ampiezza del trigono ventricolare e il diametro trasverso del cervelletto

– Labbro superiore

Orbite

Colonna vertebrale: viene effettuata una scansione longitudinale

Polmoni

Cuore: viene effettuata una scansione delle 4 camere cardiache e delle connessioni ventricolo-arteriose desta e sinistra

Addome: viene misurata la circonferenza addominale (CA)

Stomaco

Reni

Vescica

Ossa lunghe dei quattro arti con misurazione della lunghezza del femore

Mani e piedi

 

Ecografia del terzo trimestre

 

Il terzo trimestre di gravidanza corrisponde al periodo che va dalla 27ª settimana di età gestazionale al termine della gravidanza. Le ecografie ostetriche eseguite durante questo trimestre servono a valutare la crescita fetale, la quantità del liquido amniotico e l’inserzione placentare, oltre che a determinare la situazione e la presentazione del feto e a valutare la sua attività cardiaca.

L’esame è di norma eseguito per via transaddominale, ma si può ricorrere alla sonda vaginale per meglio apprezzare il rapporto tra l’orifizio uterino interno e la placenta nel caso in cui, per esempio, si voglia escludere il sospetto di placenta previa.

 

Biometria fetale

 

L’andamento della crescita fetale viene valutato attraverso la misurazione di:

 

Diametro biparietale (BPD)

Circonferenza cranica (CC)

Lunghezza di un femore

 

I valori biometrici ottenuti vengono quindi confrontati con dei valori di riferimento in base all’età gestazionale.

 

 

Misurazioni

 

Nell’ecografia ostetrica le misurazioni fondamentali sono:

 

CRL (Crown Rump Lenght o lunghezza vertice-sacro): è la lunghezza massima dell’embrione, esclusi gli arti, misurabile dopo la 7ª settimana di età gestazionale.

BPD (Bi-Parietal Diameter o diametro cefalico biparietale): misurabile dopo la 12ª settimana di età gestazionale.

Circonferenza cranica

Circonferenza addominale

Lunghezza del femore

 

Queste misurazioni biometriche permettono di datare la gravidanza e valutare l’accrescimento del feto.

 

Ecografia Office

 

L’ecografia office in ostetricia e ginecologia è un esame ecografico eseguito a supporto della visita ostetrica ed è finalizzato alla ricerca di dati diagnostici che possono essere utilizzati a completamento di questa. Con l’ecografia Office si può determinare la presenza della camera ovulare, dell’embrione e dell’attività cardiaca embrio-fetale, valutare il numero di feti, la parte presentata fetale e la quantità di liquido amniotico (rilevata soggettivamente).

L’ecografia Office oltre che dal medico, può essere effettuata anche dall’ostetrica/o.

 

42-267 K

 

43-245 K

 

44-185 K

 

 

Idrocefalo

 

L’idrocefalo è una condizione in cui si ha un accumulo di liquido cefalorachidiano a livello dei ventricoli cerebrali che si dilatano. La complicanza è l’ipertensione intracranica che causa danni al tessuto cerebrale.

L’idrocefalia è quindi un versamento di liquido cefalorachidiano in eccesso esclusivamente all’interno delle cavità ventricolari (idrocefalo non comunicante) o nei ventricoli e nell’intero spazio subaracnoideo (idrocefalo comunicante). In caso l’idrocefalo si sviluppi in un neonato, in un lattante o comunque prima della saldatura fisiologica delle suture craniche, verrà a configurarsi un quadro di macrocefalia.

Valori normali di liquor vanno da 150 a 200 ml (100-130cc). Vengono prodotti dai plessi corioidei nei ventricoli cerebrali (in particolare nei laterali, ma anche nel III e IV ventricolo) circa 350-450 ml di liquido al giorno, garantendo in condizioni normale un abbondante ricambio.

 

Cause

 

L’idrocefalo si verifica per tre cause principalmente:

 

Iperproduzione a livello dei plessi corioidei

Blocco della circolazione liquorale

Riduzione del riassorbimento a livello delle granulazioni del Pacchioni

 

Nel primo caso si chiama idrocefalo ipersecretivo, frequente nei bambini causato da carcinomi o papillomi dei plessi coroidei. Nel secondo caso si chiama idrocefalo ostruttivo da malformazioni. Nel terzo caso si chiama idrocefalo ostruttivo o non comunicante principalmente da emorragie o processi infettivi.

 

Tipologia

 

Idrocefalo comunicante

Idrocefalo idiopatico

Idrocefalo normoteso

Idrocefalo ostruttivo

 

45-82 K

 

 

Idrocefalo comunicante

 

Per idrocefalo comunicante, conosciuto anche come idrocefalo non ostruttivo, in campo medico, si intende la dilatazione dei ventricoli cerebrali.

 

 Tipologia

 

L’idrocefalo normoteso è una particolare forma di idrocefalo comunicante caratterizzata da un allargamento dei ventricoli cerebrali con solo un’intermittente elevazione di liquido cerebrospinale.

 

Sintomatologia

 

I sintomi includono varie emorragie anche a livello intraventricolare.

 

Eziologia

 

Tale dilatazione è dovuta ad un aumento di secrezione oppure ad una diminuzione dell’assorbimento del liquido cerebrospinale, bloccato da varie ostruzioni quali l’obliterazione delle cisterne subaracnoidee.

Questa anomalia può essere quindi causata da un’infezione, malformazione di Arnold-Chiari, emorragia subaracnoidea, toxoplasmosi, ipervitaminosi A, sindrome di Hurler.

 

 

Idrocefalo normoteso

 

Per idrocefalo normoteso s’intende un tipo di idrocefalo comunicante, in cui l’aumento della pressione intracranica, dovuto all’accumularsi del liquido cefalorachidiano, diventa stabile ovvero la formazione di liquido cerebrospinale si equilibra con l’assorbimento; la pressione intracranica gradualmente diminuisce, ma si mantiene ancora a un livello lievemente elevato.

A causa di questo equilibrio il paziente non mostra i sintomi classici dell’ipertensione endocranica quali cefalea, nausea, vomito o incoscienza. Comunque il soggetto mostra la triade classica: andatura difficoltosa, incontinenza urinaria e decadimento mentale.

L’idrocefalo normoteso spesso è confuso con la malattia di Parkinson o di Alzheimer, per la sua natura di patologia cronica ed i sintomi iniziali. Sebbene il meccanismo esatto sia sconosciuto, si pensa che l’idrocefalo normoteso sia una forma di idrocefalo comunicante con un riassorbimento alterato del liquido cerebrospinale nelle granulazioni del Pacchioni.

 

Diagnosi

 

– La puntura lombare di solito è il primo passo per la diagnosi; la pressione endocranica è misurata accuratamente; nella maggioranza dei casi essa supera i 155 mmH2O. Il miglioramento clinico dopo la rimozione di liquor (30 ml o più) ha un alto valore predittivo per il successo del susseguente impianto di shunt cerebrale.

Test infusionale

– Test neuropsicologici

Drenaggio lombare esterno

TC: può evidenziare ventricoli cerebrali ingranditi senza atrofia convoluzionale.

RM: può mostrare qualche grado di migrazione trans ependimale di liquor che circonda i ventricoli

 

Terapia

 

L’idrocefalo normoteso può essere trattato chirurgicamente, impiantando uno shunt ventricolo-peritoneale per drenare il fluido cerebrospinale in eccesso nell’addome, dove viene assorbito. Dopo che lo shunt è posizionato, solitamente i ventricoli si riducono in 3-4 giorni.

 

 

Idrocefalo ostruttivo

 

L’Idrocefalo ostruttivo, o non comunicante, è una forma di distensione anomala dei ventricoli cerebrali in cui la causa principale è da attribuirsi ad una qualche interferenza nel flusso del liquido cerebrospinale.

 

Eziologia

 

Tale idrocefalo può essere dovuto ad una stenosi congenita oppure ad un’atresia del sistema ventricolare (come la sindrome di Dandy-Walker), o ancora può nascere in seguito ad un’infezione intracranica, o di rilevanza genetica per un’anomalia legata al cromosoma X, diventando in tal modo ereditaria.

 

 

Spina bifida

 

La spina bifida è una malformazione o difetto neonatale dovuto alla chiusura incompleta di una o più vertebre, risultante in una malformazione del midollo spinale.

 

Epidemiologia

 

È la malformazione più frequente del sistema nervoso centrale. La prevalenza della malattia è di circa uno su 8 000 neonati ma varia molto da paese a paese.

Un’influenza sulla prevalenza possono essere le abitudini alimentari. Si può raccomandare l’assunzione di vitamina B9 (acido folico) per prevenire la malformazione.

 

Eziopatogenesi

 

La malformazione della Spina bifida aperta (incompatibile con la vita) deriva dalla mancata chiusura del neuroporo posteriore formatosi durante il processo di neurulazione (terza settimana di sviluppo embrionale) a seguito del ripiegamento delle pieghe neurali (margini laterali della placca neurale).

 

 

Classificazione

 

Se la noxa si verifica prima della chiusura del tubo neurale (quarta settimana di sviluppo embrionale) si ha la spina bifida aperta, incompatibile con la vita, caratterizzata da assenza di cute, archi vertebrali, meningi ed esposizione del tubo neurale.

 

Altrimenti si può avere, in ordine di gravità:

 

Spina bifida occulta (spesso asintomatica, può essere svelata da un’Ipertricosi e un’Iperpigmentazione cutanea e talvolta può accompagnarsi a incontinenza urinaria. È detta “occulta” in quanto l’osso mancante è colmato da tessuto fibroso o fibro-cartilagineo. Le conseguenze neurologiche sono assai rare, mentre sono più frequenti lombalgia, impotenza e disturbi trofici a livello dell’appoggio plantare).

 

Meningocele (estroflessione, attraverso il varco della schisi, di Dura Madre e Aracnoide che formano una tumefazione sottocutanea simil-cistica, pulsante in funzione della pressione del Liquido Cefalorachidiano, spesso asintomatica);

Mielomeningocele (in questo caso alla protrusione concorre anche il midollo. Al centro è presente la cosiddetta Area Medullo-Vascolosa di Recklinghausen in cui si ha un versamento di Liquor il quale ha un’azione macerante con grande rischio di Meningiti. La prognosi di questa affezione è infausta, con morte entro i primi mesi di vita o, nel caso di sopravvivenza, paralisi flaccide e disturbi sfinterici)

 

Mielocistomeningocele (all’estroflessione di meningi e midollo si aggiunge un allargamento cistico del Canale Ependimale che causa, oltre a quanto visto nel mielomeningocele, stiramento delle radici nervose con gravi sintomi neurologici e malformativi);

 

Trattamento

 

La spina bifida può essere operata chirurgicamente. L’intervento chirurgico prevede l’apertura del punto colpito e la chiusura dopo la sua eliminazione, evitando di procurare danni al sistema nervoso.

 

Prevenzione

 

Prevenzione primaria

La somministrazione di acido folico alle donne prima del concepimento e per le prime 7 settimane di gravidanza riduce la prevalenza del 60%.

 

Diagnosi prenatale

Lo strumento più accurato per la diagnosi prenatale di spina bifida è l’esame ecografico del feto. Esami di screening della spina bifida come il dosaggio dell’alfafetoproteina nel siero materno o nel liquido amniotico sono ormai obsoleti. La diagnosi ecografica può essere fatta con l’esame della colonna fetale, ma le metodiche più sensibili sono la valutazione della forma del cranio fetale, l’esame dei ventricoli cerebrali e la valutazione della fossa cranica posteriore con la misura e l’osservazione del cervelletto fetale e della cisterna magna. L’esame dei segni indiretti a livello cranico permette la esclusione del 99% dei casi di spina bifida del feto. Vengono rilevati la deformazione del cranio che assume una forma di limone nella scansione assiale (segno del limone) e la deformazione della fossa cranica posteriore con la obliterazione della cisterna magna e la riduzione del diametro trasverso del cervelletto che assume una forma caratteristica descritta come il segno della banana.

 

46-174 K

 

47-37 K

 

 

Sindrome di Arnold – Chiari

 

La sindrome di Arnold-Chiari, così chiamata in onore di Julius Arnold e Hans Chiari, i due medici che la descrissero, è un insieme di segni e sintomi associato a una rara malformazione della fossa cranica posteriore che normalmente contiene il tronco encefalico e il cervelletto. Se questa è poco sviluppata, le strutture encefaliche erniano (cioè escono dalla loro sede naturale) attraverso il forame magno (apertura alla base del cranio) ed entrano nel canale spinale. La malformazione di Arnold-Chiari può essere associata ad altre condizioni patologiche, quali il mielo-meningocele, la siringomielia, la spina bifida e l’idrocefalo. Si distinguono due tipi principali di malformazione di Arnold-Chiari, con diversa eziologia, età di comparsa e gravità: il tipo I ed il tipo II; esistono anche il tipo III e IV, ma sono molto gravi e per lo più incompatibili con il proseguimento della vita.

 

Tipologie

 

Nel tipo I erniano le tonsille cerebellari, che, poste al di sotto degli emisferi cerebellari si dislocano nella parte superiore del canale cervicale e possono spingersi fino a livello della I (atlante) o della II vertebra cervicale (epistrofeo). Solitamente si manifesta nel giovane adulto. In una quota variabile tra il 20 e l’85% dei casi è associata a siringomielia e ad anomalie ossee della base cranica.

Nel tipo II (malformazione di Arnold-Chiari propriamente detta) sono dislocati nel canale cervicale anche il verme e la parte inferiore degli emisferi cerebellari e il bulbo e si ha l’allugamento del IV ventricolo. Di solito si presenta già alla nascita, ed è associato alla spina bifida. Il tipo II è più grave e il trattamento è più difficile.

Nel tipo III si ha un vero e proprio encefalocele, cioè l’erniazione dell’encefalo e delle meningi, con gravi conseguenze sullo sviluppo del sistema nervoso.

Nel tipo IV si ha il mancato sviluppo delle strutture encefaliche.

 

 

Clinica

 

La malformazione può essere asintomatica e può essere scoperta casualmente in corso di esami radiologici o per altri motivi. La sindrome di Arnold-Chiari è caratterizzata da segni e sintomi neurologici correlati e conseguenti alla sofferenza cerebellare (sindrome cerebellare), quali atassia, vertigini e nistagmo, all’alterazione della circolazione del liquor cefalo-rachidiano con aumento della pressione endocranica, quali la cefalea e la rigidità nucale, a fenomeni di compressione sulle strutture del tronco cerebrale e sui centri neurovegetativi, quali apnee notturne e aritmie cardiache, all’interessamento di nervi cranici, quali disfagia, disfonia, paresi della muscolatura estrinseca oculare, ipoacusia, a fenomeni di compressione sul midollo spinale, quali senso di debolezza muscolare (paresi), anestesia, disturbi del tono muscolare (spasticità), perdita della motilità fine, disfunzioni sfinteriche.

Nella maggior parte dei casi la malattia si manifesta in modo lento e progressivo. Nel 10% dei pazienti la sindrome compare improvvisamente. Il sintomo più comune è la cefalea suboccipitale che tende ad aumentare con l’esercizio fisico, con la tosse e con le variazioni di postura. Sono riferiti anche disturbi visivi, senso di pressione retroorbitaria, offuscamento della visuale, fotofobia, diplopia; oppure neuro-otologici, vertigini, alterazioni dell’equilibrio, tinnito, ipoacusia.

Nel tipo II la maggior parte dei pazienti sono bambini piccoli e la sindrome si manifesta in modo grave dopo la nascita, con deficit degli ultimi nervi cranici, turbe della deglutizione, stridore laringeo da paralisi delle corde vocali, disturbi cerebellari (opistotono, nistagmo, atassia), episodi di apnea da sofferenza del tronco encefalico. Successivamente si sovrappone una sindrome da ipertensione endocranica causata all´idrocefalo per compressione del IV ventricolo e delle vie liquorali.

 

Diagnosi

 

La metodica d’eccellenza per lo studio della malformazione è la risonanza magnetica, che mostra con precisione la presenza e l’entità della dislocazione delle strutture della fossa cranica posteriore e l’eventuale idrocefalo associato. La tomografia computerizzata è più adatta allo studio delle malformazioni ossee associate.

 

 

Terapia

 

La terapia, nei casi sintomatici è neurochirurgica, con decompressione suboccipitale, per aumentare lo spazio della fossa cranica posteriore, per decomprimere le strutture encefaliche che vi sono contenute e per normalizzare la circolazione del liquor cefalo-rachidiano.

 

48-132 K

 

 

Malattia di Hurler

 

La malattia di Pfaudler-Hurler o gargoilismo (per richiamare l’aspetto che ricorda un gargoyle) è una rara patologia genetica (carattere recessivo) caratterizzata da nanismo disarmonico (accorciamento del collo e del tronco con addome prominente per epatosplenomegalia), ritardo psichico e alterazioni corneali e cutanee.

Questa malattia è una mucopolisaccaridosi e fa parte dell’eterogeneo gruppo delle malattie da accumulo lisosomiale.

 

Epidemiologia

 

L’incidenza della malattia risulta un caso su 100.000 persone.

 

Sintomatologia

 

L’aspetto di questi pazienti è particolarmente scimmiesco: fronte prominente, radice del naso infossata, cute ispessita, labbra grosse, lingua protrudente, cornee opache, ritardo mentale. Sono stati riscontrati anche difetti al cuore e alle valvole cardiache, ritardo mentale ed epatosplenomegalia. La patologia è caratterizzata anche da un disturbo metabolico connettivale con iperproduzione di alcuni mucopolisaccaridi, dovuto al deficit dell’enzima alfa-L-ialuronidasi.

 

Prognosi

 

Se i difetti cardiaci sono presenti la morte può avvenire nell’adolescenza per la cardiopatia.

 

Sinonimi

 

Sindrome di Hurler

Sindrome di Hurler-Pfaundler

Sindrome di Hurler-Hunter

Sindrome di Hunter

Malattia di Johnie McL

Malattia o sindrome di Pfaundler-Hurler

Sindrome di Sheldon-Ellis

Sindrome di Thompson

Mucopolisaccaridosi IH

Gargoilismo

 

 

Cromosoma X

 

Il cromosoma X è uno dei due cromosomi umani determinanti il sesso (l’altro cromosoma sessuale è il cromosoma Y). I cromosomi sessuali sono una delle 23 coppie di cromosomi omologhi umani. Ci si riferisce a X e Y come cromosomi sessuali, in contrapposizione agli altri 44 autosomi uguali in maschio e femmina. Numerose altre specie viventi presentano un sistema di cromosomi sessuali del tutto simile. In letteratura scientifica è spesso abbreviato in ChrX.

Il cromosoma X ha un’alta densità genica: conta infatti quasi 155 milioni di paia di basi e rappresenta circa il 5% del DNA nelle cellule della femmina (dove è presente in duplice copia) e il 2,5% nelle cellule del maschio (dove è invece presente in copia singola). Per dimensione, si tratta dell’ottavo cromosoma umano.

L’identificazione dei geni presenti su X è tuttora in corso. Ne sono stati individuati già oltre 1100, ma si stima che possano essere circa 1200 geni.

Il cromosoma X è un cromosoma sub-centrico di media grandezza. Al contrario di quanto si creda, non venne denominato X per la (sub) centralità del centromero, ma perché sconosciuto fino al XIX secolo, quando fu scoperto nello spermatozoo e chiamato “Corpo X”, poiché non se ne conosceva la funzione.

 

Funzioni

 

Ogni individuo presenta normalmente una coppia di cromosomi sessuali per cellula. Le femmine hanno due X, mentre i maschi un X e un Y

L’X contiene centinaia di geni, ma pochi di questi intervengono direttamente nella determinazione del sesso.

Precocemente, nello sviluppo dell’embrione femmina (allo stadio di circa 1000 cellule), uno dei due cromosomi viene inattivato permanentemente in maniera del tutto casuale in tutte le cellule somatiche (non quelle germinali). Questo fenomeno è chiamato inattivazione dell’X o Lyonizzazione (dalla scopritrice Mary Lyon); il cromosoma X messo a tacere all’interno del nucleo forma un condensato di eterocromatina (cromatina inattivata che è più affine ai coloranti rispetto all’eucromatina) detto corpo di Barr.

 

Struttura del cromosoma X

 

Il cromosoma X ha una estrema povertà di regioni codificanti. È composto primariamente da segmenti ripetuti di DNA che non codificano per proteine e hanno funzioni ad oggi sconosciute. Solo l’1,7% del cromosoma codifica per proteine funzionanti e tali geni sono più corti della media dell’intero genoma umano.

Si stima che circa il 10% dei geni del cromosoma X sono associati alla famiglia genica dei “CT”, così chiamati perché le proteine codificate sono state rintracciate sia nelle cellule tumorali (pazienti con Cancro) sia nei Testicoli (anche nei soggetti sani). I geni di questa famiglia presenti sull’X costituiscono il 90% dell’intera famiglia nel genoma umano. A causa della loro relativa abbondanza, è stato ipotizzato che tali geni (e dunque il cromosoma X) abbiano conferito vantaggi evolutivi ai maschi umani.

È stato teorizzato che il cromosoma X derivi, almeno parzialmente, da cromosomi autosomici di alti mammiferi.

Nell’uomo i cromosomi X e Y hanno, analogamente agli autosomi, regioni omologhe dette, appunto, regioni pseudoautosomiche; esse sono poste ciascuna ad un’estremità del cromosoma e permettono l’appaiamento durante la divisione cellulare. Hanno inoltre estese regioni non omologhe dette regioni differenziali, i cui geni sono, nel maschio, emizigoti. Il cromosoma X è notoriamente più lungo e più attivo della sua controparte Y.

 

49-141 K

 

50-89 K

 

Cromosoma X

Informazioni generali

Lunghezza       154.913.754 bps

SNPs    413.743

Geni che codificano per proteine

Noti     923

Presunti          52

Pseudogeni     23

Geni che codificano per RNA

rRNA   19

miRNA 56

snRNA 64

snoRNA           25

Altri RNA         48

 

 

Schisi vertebrale

 

La schisi vertebrale è la mancata saldatura dell’arco posteriore di una o più vertebre, deputati, formando il canale vertebrale, ad avvolgere e proteggere al loro interno il midollo spinale.

 

Classificazione

 

La porzione della colonna vertebrale maggiormente colpita è quella lombo-sacrale. Esistono tre manifestazioni principali di una schisi vertebrale:

 

– il meningocele;

– il mielomeningocele (chiamata comunemente spina bifida);

– la spina bifida occulta.

 

Nella prima forma si ha una erniazione di due guaine del midollo spinale, l’aracnoide e la dura madre, attraverso il canale formatosi per la mancata saldatura. Nella seconda forma, invece, si ha un’estroflessione dell’intera porzione midollare interessata. La spina bifida è la varietà più grave di schisi vertebrale: la sintomatologia può comprendere deformità dei piedi e turbe nervose, sia relativamente agli sfinteri che agli arti inferiori. Infine, nella spina bifida occulta manca la tumefazíone, tipica invece della seconda forma sopracitata, e i segni distintivi tipici sono la presenza di peli sulla cute che ricopre il sacco erniario e una pigmentazione anormale della stessa.

Oltre alla schisi patologica esiste anche una schisi vertebrale congenita, nel cui caso la malformazione non è accompagnata da sintomi né è stata provocata da lesioni di qualche importanza: difatti, essa può manifestarsi solo in seguito a rilievi radiografici puramente casuali, il più delle volte effettuati per motivi del tutto diversi e avviene in seguito ad esami radiologici della colonna vertebrale per altre indicazioni.

 

Trattamento

 

La terapia è rappresentata dall’apertura del sacco erniario; la residua apertura viene poi chiusa tramite chirurgia plastica. Naturalmente le alterazioni neurologiche che sono già presenti non possono essere eliminate. Nel particolare caso di spina bifida con tumore non esistono alterazioni nervose e il tumore, che consiste in un lipoma, viene asportato chirurgicamente.

 

 

 

Caratteri legati al sesso

 

I caratteri legati al sesso sono caratteri ereditari regolati da geni presenti sui cromosomi sessuali, la cui trasmissione avviene con rapporti diversi rispetto a quelli previsti in base alle leggi di Mendel.

In molte specie animali (Mammiferi, Uccelli e alcuni Insetti) il sesso è determinato da un singolo cromosoma sessuale o eterosoma o da una coppia di questi cromosomi. Nei Mammiferi l’eterocromosoma Y determina la comparsa di caratteri sessuali maschili nell’individuo. Il cromosoma X non determina il sesso dell’individuo, ma deve essere presente in due copie nella femmina affinché sia fertile. La determinazione del sesso varia comunque in base alla classe di organismi considerata, negli uccelli è il sesso femminile ad essere eterogametico.

I cromosomi sessuali X ed Y, a differenza degli autosomi omologhi, confrontati tra loro contengono quasi esclusivamente geni di diverso tipo, ad eccezione di due ridotte porzioni collocate alle estremità e denominate pseudoautosomiche che contengono gli stessi tipi di geni (naturalmente presentando alleli non necessariamente uguali). In particolare il cromosoma Y contiene solo geni indispensabili per il corretto sviluppo di un individuo maschile, mentre il cromosoma sessuale X contiene molti geni indispensabili per lo sviluppo sessuale femminile ed in più una certa quantità di geni relativi a caratteri non sessuali.

Dato il fatto che le femmine possiedono due copie del cromosoma sessuale X, mentre i maschi una sola, ne consegue che le femmine hanno sempre due copie dei geni contenuti sull’X (che naturalmente presentano alleli non necessariamente uguali), mentre i maschi una sola copia (se si escludono i geni delle porzioni pseudoautosomiche che sono presenti in forma omologa anche nel cromosoma sessuale Y). Le femmine quindi possono essere omozigoti o eterozigoti per un carattere legato al sesso, mentre i maschi solo emizigoti.

La trasmissione tipica di un fenotipo recessivo legato al sesso prevede la presenza di femmine portatrici le quali hanno il 50% di probabilità che i loro figli maschi esprimano pienamente tale fenotipo. In questo caso, infatti, per i maschi non esistono alleli dominanti o recessivi, essendo essi emizigoti, ossia possedendo un solo gene per quel carattere. Inoltre l’unico X dei maschi è di origine materna. Nel caso (esemplificativo) che il fenotipo recessivo considerato costituisca una malattia, una donna portatrice sana (eterozigote), quindi, avrà una probabilità 1/2 di generare un maschio ammalato mentre, se il marito è sano, le figlie femmine saranno al massimo portatrici come la madre. Se invece il padre è ammalato, e la madre è sana (omozigote), tutte le figlie femmine saranno portatrici, mentre nessuno dei maschi sarà ammalato. Nel caso invece di un incrocio tra femmina portatrice e maschio malato (molto raro), le femmine saranno 50% portatrici e 50% malate (entrambi gli X portatrici del gene mutato) e i maschi saranno per il 50% malati (il padre non cede mai la propria X ai figli maschi).

 

Esempi

 

L’emofilia A è una malattia ereditaria che comporta l’incapacità del sangue di coagulare. In molti emofiliaci l’organismo non è capace di sintetizzare una certa proteina (fattore VIII) necessaria per la coagulazione del sangue e tale malattia causa emorragie interne incontrollate dai reni, nel cervello e in altri organi vitali. L’emofilia è un carattere recessivo. I geni che codificano per le proteine necessarie alla coagulazione del sangue sono localizzati sul cromosoma X. Una donna deve avere quindi due alleli recessivi per essere emofiliaca, mentre a un uomo ne basta solo uno. Una donna portatrice di emofilia ha il 50% delle possibilità di trasmettere il gene recessivo al figlio. La più famosa portatrice di emofilia fu la regina Vittoria che trasmise il gene a uno dei suoi figli e due alleli alle sue figlie….

La stessa cosa avviene per una forma di daltonismo, un sistema di gruppi sanguigni e numerosi altri caratteri.

La regolazione dell’attività dei geni legati al sesso è regolata anche dall’effetto Lyon.

 

 

Determinazione del sesso

 

La determinazione del sesso di un essere vivente può derivare sia dal patrimonio cromosomico individuale (ereditarietà), sia dalle condizioni ambientali in cui si sviluppa.

Nelle specie dioiche, ad esempio, il sesso di un individuo non è necessariamente una caratteristica ereditaria: basti pensare ai coccodrilli in cui il rapporto numerico tra i sessi dipende dalla temperatura ambientale. Anche nei casi in cui il sesso è determinato al momento della fecondazione, esso spesso dipende da geni dispersi nel genoma. La determinazione cromosomica del sesso comporta invece la presenza di cromosomi sessuali, o eterosomi (mentre gli altri sono detti autosomi) che sono tra loro omologhi (agli effetti della segregazione) ma diversi per forma e dimensioni.

Lo studio della meiosi ha consentito di scoprire la ripartizione dei cromosomi sessuali (allosomi o eterosomi) nei gameti dei due sessi.

 

Mammiferi

 

Nei mammiferi la determinazione sessuale avviene nell’istante della fecondazione.

Nei Mammiferi, gli eterosomi sono:

l’X, di normali dimensioni e contenente molti geni non correlati alla riproduzione (v. caratteri legati al sesso);

l’Y, molto più piccolo e nel quale non è ben assodato se vi siano altri geni strutturali oltre quelli determinanti il sesso maschile.

Una femmina possiede due cromosomi X, un maschio un X e un Y (questo è valido per la quasi totalità dei mammiferi, tra le eccezioni per esempio l’ornitorinco). Tutte le uova porteranno quindi un cromosoma X, per cui quello femminile è il sesso omogametico, mentre metà degli spermatozoi porterà l’X e metà l’Y, essendo quello maschile il sesso eterogametico. Ci aspettiamo che per ogni nascituro le probabilità di essere dei due sessi siano uguali ad 1/2. In effetti, nella specie umana, alla nascita vi è una leggera prevalenza di maschi. Ciò dev’essere dovuto ad una selezione degli spermatozoi nelle vie genitali femminili e/o ad un maggior tasso di aborti spontanei di embrioni femminili: in ogni caso è probabilmente un adattamento alla maggiore mortalità dei maschi durante lo sviluppo.

Nelle femmine si può osservare l’inattivazione del cromosoma X.

 

Uccelli

 

Negli Uccelli la situazione è ribaltata: il sesso omogametico è il maschio (ZZ) ed è eterogametico quello femminile (ZW).

 

Insetti

 

In molti Insetti si ha un sistema simile a quello dei Mammiferi, con femmine XX e maschi XY: il meccanismo è però diverso. Nei Mammiferi chi possiede l’Y è maschio, altrimenti si è femmina: per cui individui X0 (ossia con un solo X) hanno aspetto femminile (pur essendo sterili) e gli XXY sono maschi. Negli Insetti conta il numero delle X, con l’Y ridotto a “segnaposto”: gli X0 sono maschi e gli XXY femmine. Emblematico è il caso dunque delle api, dove l’uovo della regina matura anche se non fecondato, nel quale caso abbiamo maschi. Se fecondato abbiamo invece femmine. La differenza rispetto al caso tipico è che i maschi hanno dunque corredo cromosomico n, invece del normale 2n.

 

 

Ermafroditismo

 

L’ermafroditismo o monoicismo è il fenomeno per cui un individuo di una determinata specie può produrre, contemporaneamente o successivamente, sia i gameti maschili sia quelli femminili. In alcune specie animali, in particolare invertebrati, il fenomeno è comune o addirittura essenziale per la riproduzione.

 

Definizioni

 

L’ermafroditismo viene definito:

 

istantaneo o simultaneo quando gli individui presentano contemporaneamente gonadi maschili e femminili oppure una sola gonade in grado di produrre sia spermi sia uova (ovotestis)

ermafroditismo sequenziale, talvolta indicato come inversione sessuale, se invece cambiano sesso nel corso della loro vita. Quando un individuo è maschio nella prima parte della vita si parla di proterandrìa (ad es. l’orata), nel caso opposto (come nella donzella) si parla di proteroginìa.

Il monoicismo si contrappone al dioicismo che caratterizza quelle specie dove i genitori sono di sesso separato, fenomeno comune anche nei vertebrati

Storicamente il termine ermafrodita è stato usato, in modo generico e impreciso, per descrivere individui in particolare nella specie umana che presentano organi genitali (primari e/o secondari) ambigui. Il termine intersessuale, più ampio, è preferito da questi individui stessi e dalla classe medica.

Si può distinguere fra ermafroditismo sufficiente e insufficiente. Gli organismi ermafroditi sufficienti sono in grado di riprodursi in autonomia, mentre gli insufficienti hanno comunque necessità di interagire con un altro individuo della propria specie per completare la riproduzione (fecondazione incrociata). Sebbene l’autofecondazione garantisca a ogni individuo la possibilità di riprodursi, l’evoluzione ha favorito l’affermarsi dell’ermafroditismo insufficiente in un gran numero di specie ermafrodite. Questo perché la fecondazione incrociata permette una migliore variabilità genetica rispetto all’autofecondazione.

 

Etimologia

 

Etimologicamente, il termine ermafrodita deriva da Ermafrodito, il figlio di Ermes e Afrodite, personaggio della mitologia greca che, essendosi fuso con una ninfa, risultava possedere tratti fisici di entrambi i sessi. Secondo la terminologia moderna, Hermaphroditus può essere considerato un ermafrodita contemporaneo (o simultaneo).

La figura mitologica di Tiresia, che compare nell’Odissea e nell’Edipo re, può essere invece considerata come un ermafrodita sequenziale (o successivo), essendosi trasformato in donna e ritornato uomo per volere degli dei.

 

L’ermafroditismo nell’essere umano

 

L’ermafroditismo vero e proprio, nell’essere umano, è descritto come una rara disgenesia gonadica. Più frequenti sono gli pseudoermafroditismi (maschile e femminile) nonché le alterazioni collegate al sistema endocrino, che possono essere virilizzanti (come nel caso della sindrome adreno-genitale) o, al contrario, dar luogo a una insensibilità agli ormoni maschili (come nella sindrome di Morris) e inibire così lo sviluppo di caratteri sessuali maschili. L’ermafroditismo vero e proprio e gli pseudoermafroditismi rientrano nelle anomalie della differenziazione sessuale.

 

 

Intersessualità

 

Intersessualità (che può essere conosciuta anche come sindrome parziale di insensibilità agli androgeni o sindrome di Reifenstein o sindrome di Lubs o altri nomi) è un termine usato per descrivere quelle persone i cui cromosomi sessuali, i genitali e/o i caratteri sessuali secondari non sono definibili come esclusivamente maschili o femminili. Un individuo intersessuale può presentare caratteristiche anatomo-fisiologiche sia maschili che femminili.

Le cause di tali caratteristiche possono essere varie, sia congenite che acquisite (come nel caso di alcuni disturbi ormonali) e possono intervenire a livello cromosomico, ormonale e morfologico.

 

Tipologie e incidenza

 

Le anomalie vanno dai soli eterosomi allo sviluppo dei genitali, con una sintomatologia molto varia. L’ISNA (Società Intersessuale del Nord America), sulla scorta di una ricerca effettuata dalla professoressa di biologia e di studi di genere, Anne Fausto-Sterling, include queste variazioni sessuali, con le seguenti approssimazioni statistiche:

 

Anomalie cariotipiche (aneuploidia)

 

Aneuploidia (come ad esempio la Sindrome 47,XYY): uno in 1.666 nascite. Nel caso specifico della sindrome di Turner (cariotipo 45, X o 45, X0, che si manifesta con la mancanza di mestruazioni, statura bassa e altri sintomi) la frequenza è di un neonato femmina ogni 4000 – 8000.

– Nel caso della Sindrome di Klinefelter (cariotipo 47, XXY; esiste anche una variante in mosaico più rara, con cellule cariotipo 46, XY e cellule con cariotipo 47, XXY[4]), la forma più comune di ipogonadismo maschile: uno in 650 nascite. Altri casi di ipogonadismo maschile includono l’anorchidia, il criptorchidismo, l’aplasia delle cellule di Leydig, la sindrome di Noonan (“sindrome di Turner maschile”).

 

51-104 K

 

Stati intersessuali

 

Ermafroditismo

Pseudoermafroditismo maschile. Un esempio è la sindrome parziale di insensibilità agli androgeni (o sindrome di Reifenstein o di Lubs o altri nomi), in cui lo sviluppo degli organi genitali esterni è intermedio fra maschio e femmina (genitali ambigui): uno in 130.000 nascite.

Pseudoermafroditismo femminile

Ovotestis, gonade avente funzione e struttura contemporaneamente di ovaio e di testicolo, che presenta sia tessuti ovarici che testicolari, tipica dell’ermafroditismo: uno in 83.000 nascite.

Disgenesia gonadica pura (o sindrome di Swyer), che comporta gonadi non ben formate e non funzionali, aspetto femminile, ma cariotipo 46, XY: uno in 150.000 nascite. Non c’è una stima per la disgenesia gonadica mista.

Sindrome da insensibilità agli androgeni (o sindrome di Morris), in cui, per mutazioni incorse al gene AR, il corpo pur essendo geneticamente maschile (XY), è insensibile agli ormoni maschili e si sviluppa come femmina: uno in 13.000 nascite.

 

Alterazioni corticosurrenali

 

Sindrome adreno-genitale (SAG o iperplasia congenita del surrene[7]) classica, che al contrario comporta una virilizzazione: uno in 13.000 nascite, ma con incidenza variabile fra 1/5’000 e 1/15’000 a seconda del gruppo etnico.

Sindrome adreno-genitale ad insorgenza tardiva: uno in 66 individui.

 

Alterazioni dell’apparato urogenitale

 

Agenesia vaginale: uno in 6.000 nascite

 

Altre stime

 

Per i casi non dovuti a cause esterne note (idiopatia) si stima un caso su 110.000 nascite, mentre non vi è stima per cause dovute al trattamento medico (ad esempio progestina somministrata alla madre durante la gestazione).

 

Infine stime diverse della popolazione intersessuale:

 

Numero totale di persone i cui i corpi differiscono dal maschio o dalla femmina standard: uno in 100 nascite

Il numero totale di persone a cui viene “normalizzata” attraverso chirurgia l’apparenza genitale: uno o due in 1.000 nascite

 

Controversie sulle definizioni

 

Dibattuta la definizione precisa di intersessualità. Anche le condizioni elencate nello studio di Anne Fausto-Sterling, da lei tutte catalogate come condizioni “intersex”, non sono riconosciute universalmente come tali, in particolare la sindrome di Klinefelter, la sindrome di Turner e la sindrome adrenogenitale ad insorgenza tardiva.

Secondo lo psicologo Leonard Sax il termine intersessualità è da usarsi:

« …in quelle situazioni in cui il sesso cromosomico è in contraddizione con il sesso fenotipico o nelle quali il fenotipo sessuale non è classificabile come maschile o femminile »

 

Ermafroditismo

 

Per simili motivi, il termine intersessualità non è sempre considerato sinonimo di ermafroditismo o pseudoermafroditismo, ma un termine più ampio. Viceversa viene criticato l’uso di ermafrodita per indicare persone intersessuate, in quanto “parola fuorviante”.

 

Disordini della differenziazione sessuale

 

Lo stesso termine intersessualità per alcune associazioni andrebbe cambiato in disordine della differenziazione sessuale (o disordine dello sviluppo sessuale, “disorders of sex development” in inglese, abbreviato in DSD) in quanto per alcune associazioni il termine intersessualità è di definizione imprecisa e con una connotazione negativa. Mentre per altre è vero il contrario, in quanto si ritiene che usando il termine DSD piuttosto che intersessualità si ponga l’accento sugli aspetti clinici della questione, che descrivono parzialmente l’esperienza delle persone intersessuate e che la sostituzione dei due termini sia un errore frutto anche di interessi personali.

Con il termine disordini della differenziazione sessuale si indica un ampio ventaglio di situazioni in cui lo sviluppo nella direzione del sesso avviene in modo incompleto o ambiguo.

La differenziazione sessuale è un processo che nel genere umano inizia con la fecondazione, nella quale si determina il sesso, e termina sul finire della pubertà, con lo sviluppo dei caratteri sessuali secondari, (per le femmine: telarca, mestruazioni; per i maschi barba e cambiamenti della voce; per entrambi: peluria pubica e cambiamenti dell’odore, delle forme corporee e dei genitali).

Altre definizioni sono state proposte in alternativa al termine “disordini” come ad esempio “variazioni”.

Qui di seguito un elenco ragionato, seguendo la classificazione ICD-10 del 2007 dell’OMS, delle situazioni che rientrano nei DSD o in un quadro di intersessualità.

 

Classificazione ICD 10

 

IV – Disturbi endocrini, nutrizionali e metabolici

 

E25 Disordini adrenogenitali

sesso femminile:

– pseudoermafroditismo surrenalico

– pseudopubertà eterosessuale precoce

– virilizzazione

sesso maschile:

– pseudopubertà isosessuale precoce

– macrogenitosomia precoce

– precocità sessuale con iperplasia surrenalica

Disordini adrenogenitali congeniti associati a deficienza enzimatica

– Iperplasia surrenalica congenita

– Deficit della 21-idrossilasi

– Insufficienza corticosurrenalica congenita da perdita di elettroliti

 

E28 Disfunzioni ovariche

E28.0 Eccesso di estrogeni

E28.1 Eccesso di androgeni

E28.2

Policistosi ovarica

Ovaio sclerocistico

Sindrome di Stein-Leventhal

E28.3

Insufficienza ovarica primitiva

Menopausa prematura

Ovaio refrattario

 

E29 Disfunzioni testicolari

E29.0 Iperfunzione testicolare

E29.1

Ipofunzione testicolare

Deficit della 5-alfa reduttasi (con pseudoermafroditismo maschile)

 

E30 Disordini della pubertà non altrimenti classificati

E30.0

Ritardo della pubertà

Ritardo dello sviluppo sessuale

E30.1

Pubertà precoce

Menarca precoce

E30.8 Telarca prematuro

 

XVII – Malformazioni congenite, deformazioni e anormalità cromosomiche

 

Q56 Sesso indeterminato e pseudoermafroditismo esclusi pseudoermafroditismi surrenalici e specifiche anomalie cromosomiche (Q96-Q99)

– Q56.0

Ermafroditismo non altrimenti classificato

Ovotestis

– Q56.1 Pseudoermafroditismo maschile non altrimenti classificato

– Q56.2 Pseudoermafroditismo femminile non altrimenti classificato

– Q56.3 Pseudoermafroditismo non specificato

– Q56.4

Sesso non determinabile

Genitali ambigui

 

Q90-Q99 Anormalità cromosomiche non altrimenti classificate

 

Le seguenti malattie cromosomiche, pur rientrando nella genetica sessuale, non correlano necessariamente con problemi di differenziazione sessuale.

 

Q96 Sindrome di Turner esclusa la Sindrome di Noonan Q87.1

Q96.0 Cariotipo 45, X0

Q96.1 Cariotipo 46,iso Xq

Q96.2 Cariotipo 46, X- con anomalie del cromosoma X eccetto iso Xq

Q96.3 Mosaicimo 45, X/46, XX o 46, XY

Q96.4 Mosaicismo 45, X/altre linee cellulari con anomalie eterosomiche

Q96.8 Altre varianti della sindrome di Turner

 

Q97 Altre anomalie cromosomiche con fenotipo femminile non altrimenti classificabili

Q97.0 Cariotipo 47, XXX

Q97.1 Femmine con più di tre cromosomi X

Q97.2 Mosaicismo di linee cellulari con un numero di cromosomi X diversi

Q97.3 Cariotipo 46, XY con fenotipo femminile

Q97.8 e Q97.9 Altre anomalie cariotipiche con fenotipo femminile

 

Q98 Altre anomalie cromosomiche con fenotipo maschile non altrove classificate

 

Q98.0 Sindrome di Klinefelter cariotipo 47, XXY

Q98.1 Klinefelter con più di due cromosomi X

Q98.2 Klinefelter con cariotipo 46, XX

Q98.3 e Q98.4 altri tipi di Klinefelter

Q98.5 Cariotipo 47,XYY

Q98.6 Maschi con anormalità strutturali degli eterosomi

Q98.7 Maschi con mosaicismo eterosomico

Q98.8 e Q98.9 altre anomalie eterosomiche con fenotipo maschile

 

Q99 Altre anomalie eterosomiche non altrimenti classificabili

 

– Q99.0

Chimera 46, XX/46, XY

Chimera 46, XX/46, XY con ermafroditismo vero

– Q99.1

Cariotipo 46, XX con ermafroditismo vero

Cariotipo 46, XX con streak gonadici

Cariotipo 46, XY con streak gonadici

Disgenesia gonadica pura

– Q99.2 Sindrome dell’X fragile

– Q99.8 e Q99.9 altre anomalie cromosomiche non altrimenti descritte

 

Trattamenti

 

Le associazioni di intersessuali si battono contro la prassi di sottoporre individui appena nati che presentano anomalie genitali ad operazioni chirurgiche e cure ormonali per omologare queste persone ad uno dei due sessi accettati, senza dare una possibilità agli stessi di esprimere la propria opinione in un campo così importante per la salute anche mentale dell’individuo. Sono noti infatti casi di bambini intersessuali operati a pochi mesi dalla nascita e assegnati al sesso femminile, che, una volta raggiunta l’età adulta, hanno mostrato caratteristiche sessuali secondarie e comportamentali marcatamente maschili (o viceversa) con costi umani, sociali e sanitari altissimi.

17 Risposte a “DONNA – 5°”

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